Патогенез гестационных осложнений: роль растворимого эндоглина

Цель: обзор исследований для оценки роли растворимого эндоглина в развитии больших акушерских синдромов.

Основные положения. Эндоглин — это гликопротеин, открытый и активно исследуемый с 1980-х гг. в онкологии, акушерстве и гинекологии, кардиологии. Данный белок участвует в развитии эндотелиальной дисфункции, регулировании процессов ангиогенеза в нормальных и опухолевых тканях.

Заключение. Знание уровня растворимого эндоглина может способствовать прогнозированию течения преэклампсии и степени повреждения тканей сердечно-сосудистой системы. Изучение особенностей его обмена и роли в патогенезе различных патологических состояний может внести значимый вклад в представление о причинах и течении гестационных осложнений, о ряде кардиологических заболеваний, а перспективное направление исследований по ингибированию и элиминации избыточного уровня этого белка может повлиять на лечение этих заболеваний.

Ключевые слова: большие акушерские синдромы, преэклампсия, растворимый эндоглин, эндотелиальная дисфункция

Васильева М.Ю., Ишкараева В.В., Зазерская И.Е. Патогенез гестационных осложнений: роль растворимого эндоглина // Женское здоровье и репродукция. 2022. № 4 (55). URL: https://whfordoctors.su/statyi/znachenie-rastvorimogo-jendoglina-v-patogeneze-gestacionnyh-oslozhnenij/(дата обращения: дд.мм.гггг)

The importance of soluble endoglin in gestational complication`s pathogenesis

Vasileva M.Y., Ishkaraeva V.V., Zazerskaya I.E.

 Abstract

Objective: a review of studies to evaluate the role of soluble endoglin in the development of major obstetric syndromes.

Key points: endoglin is a glycoprotein discovered in the 1980s and has been actively studied ever since. Endoglin is studied in such areas of medicine as oncology, obstetrics and gynecology, cardiology. This protein is involved in such processes as endothelial dysfunction, regulation of angiogenesis processes in normal and tumor tissues.

Conclusion: knowledge of soluble endoglin`s level can help to prognose clinical features of preeclampsia and the degree of damage to cardiovascular system. The study of its metabolism specifications and its role in the pathogenesis of various pathological conditions can make a significant contribution to understanding of causes and passing of gestational complications, a number of cardiac diseases and a promising direction of research on inhibition and elimination of excess levels of this protein can affect the views on the treatment of these diseases.

Keywords: soluble endoglin, preeclampsia, endothelial dysfunction, major obstetric syndromes

М.Ю. Васильева, В.В. Ишкараева, И.Е. Зазерская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; Россия, г. Санкт-Петербург

Эндоглин — это белок клеточной мембраны, открытый в середине 1980-х гг. [1], и отнесенный в 1993 г. Международной рабочей группой по лейкоцитарным антигенам человека к кластеру дифференцировки CD105 [2]. С того момента началось его активное изучение в клеточной биологии, иммунологии, онкологии, гематологии, кардиологии, акушерстве и гинекологии и других областях медицины.

Эндоглин экспрессируется на поверхности как нормальных, так и трансформированных клеток человека: клетках эндотелия сосудов, моноцитарных клетках, клетках молочных и предстательных желёз, клетках хориона и трофобласта, нейробластом, глиобластом, карционом желудка, печени, шейки матки и пр. [3]. Растворимая форма эндоглина (sEng) образуется в результате протеолитического расщепления рецептора посредством матриксной металлопротеиназы-14 (ММП-14). Фрагменты экстраклеточной части молекулы обнаруживают в плазме и сыворотке крови [4–6], моче [7, 8], ростовых средах ряда клеточных культур [9], амниотической [5, 10] и спинномозговой жидкости. Измерения концентрации sEng в биологических жидкостях проводили в исследованиях по мониторингу роста и метастатической активности опухолей, оценке вероятности развития преэклампсии (ПЭ) у беременных женщин [11] и прогноза течения атеросклеротических процессов [6, 12].

Эндоглин играет значимую роль в процессах ангиогенеза как нормальных, так и опухолевых структур [6, 12], а также связан с процессами функционирования эндотелия, в том числе является звеном в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД) [13, 14].

Гликопротеин эндоглин — структура и функции

Эндоглин является мембранным антигеном клеток сосудистого эндотелия и компонентом рецепторных комплексов: трансформирующего фактора роста опухоли β, костно-морфогенетического белка и активина [15]. Подвергающийся протеолитическому отщеплению эндоглин может быть обнаружен в двух различных изоформах: связанным с мембраной либо растворимым [16].

К функциям эндоглина относят регуляцию сосудистого тонуса путем взаимодействия с эндотелиальной синтазой оксида азота (регулируется NO-зависимая вазодилатация, а также экспрессия эндотелиальной NO-синтазы и ее активность) [3], ингибирование формирования эндотелиальной капиллярной трубки и усиление проницаемости сосудов [17]. Экспрессия эндоглина активируется в ответ на гипоксию, индуцированную агентами, которые ингибируют передачу сигналов сосудистого эндотелиального фактора роста [18]. Поэтому нацеливание на эндоглин в онкологии представляет собой новый подход к ингибированию ангиогенеза и роста опухоли и дополняет использование существующих ингибиторов ангиогенеза, которые нарушают путь сосудистого эндотелиального фактора роста [6].

Роль эндоглина активно изучается как в онкологии, кардиологии, нейрохирургии, так и в акушерстве. В частности, рассматривается его влияние на патогенез гестационных осложнений, таких как ПЭ, гестационный сахарный диабет, задержка роста плода. На сегодняшний день не возникает сомнений в важности вклада ЭД в патогенез ПЭ. Несмотря на должный интерес к роли эндоглина в ЭД как фактора, приводящего к вазоконстрикции и иммунной дизрегуляции, по данным поисковой системы PubМed, по запросу «endoglin endothelial dysfunction» с 2006 г. опубликованы результаты только 7 клинических исследований по теме изучения роли эндоглина в ЭД.

Роль растворимого эндоглина в патогенезе преэклампсии

Несмотря на отсутствие окончательной ясности в понимании патогенеза ПЭ, в настоящее время считается, что данная патология плаценты проходит 2 стадии: (1) аномальная плацентация в начале I триместра в виде поверхностной инвазии трофобласта и неадекватного ремоделирования спиральных артерий с последующим (2) «материнским синдромом» вo II и III триместрах, характеризующимся ответом на ЭД и избыток антиангиогенных факторов [19]. Механизм аномальной плацентации является спорным, однако модели на животных продемонстрировали, что маточно-плацентарная ишемия вызывает гипертензивную реакцию полиорганной недостаточности, наблюдаемую при ПЭ у матери (стадия 2). Предложен ряд теорий плацентарной дисфункции, наблюдаемой на стадии 1, включая окислительный стресс, аномальные натуральные клетки-киллеры на границе плаценты и матки, а также генетические факторы и факторы окружающей среды, хотя ни одна из них не имеет убедительных доказательств [18, 20]. Ряд данных подтверждают идею о том, что поврежденная плацента приводит к высвобождению растворимых токсических факторов в материнском кровотоке, за чем следуют воспаление, ЭД и системное заболевание матери. Среди антиангиогенных белков при ПЭ широко изучается sEng — эндогенный ингибитор трансформирующего фактора роста β1. Известно, что ПЭ является провоспалительным состоянием, но какие клетки причастны к этому процессу, только предстоит выяснить. Синцитио-трофобластные микровезикулы и экзосомы, богатые растворимой формой рецептора к сосудистому фактору роста (sFlt-1) и эндоглином, могут вызывать воспалительную реакцию. In vitro микровезикулы синцитиотрофобласта активируют культивированные мононуклеарные клетки периферической крови, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов, которое ещё более выражено при воздействии мононуклеарных клеток периферической крови беременных пациенток. Однако данные in vitro противоречивы, поскольку микровезикулы, индуцированные альтернативным механизмом, не являются провоспалительными [18].

Поскольку считается, что ишемизированная плацента служит мощным источником антиангиогенных факторов: sFlt-1 и sEng, избыток которых вызывает системную дисфункцию клеток эндотелия матери и приводит к развитию клинической симптоматики ПЭ, исследования в данной области активно ведутся в течение последних десятилетий [21]. При нормальной беременности концентрации sEng и Flt-1 в плазме крови матери возрастают с увеличением гестационного возраста плода и достигают максимальных значений в конце беременности [22]. Значительное усиление продукции эндоглина в крови матери предшествует появлению симптомов ПЭ и в большей степени коррелирует с тяжестью заболевания, чем уровень sFlt-1 или других растворимых факторов [3].

В ходе анализа результатов исследований разных научных групп отмечена разнородность информации о сроках повышения концентрации sEng в сыворотке крови беременных. Так, в работе R. Romero и соавт. говорится об увеличении уровня sEng за 2 нед до манифестации ПЭ, в среднем у пациенток с умеренной формой ПЭ повышение концентрации sEng отмечают с 30-й недели беременности, а с тяжелой — с 23-й недели [11]. K. Gaber и соавт. отметили рост концентрации sEng за 9–11 нед до первых клинических проявлений заболевания [23].

Представление об изменяемости концентрации sEng при ПЭ дополняют результаты исследования случай–контроль, основанного на проспективном обсервационном исследовании неблагоприятных исходов беременности, проведенного J. Lai и соавт. [24]. Популяция базового когортного исследования, в которое вошла указанная работа случай–контроль, составила 5099 одноплодных беременностей. У пациенток, включенных в этап данного исследования, осуществлялся забор материнской крови во время визита в I триместре, на сроке беременности 11⁰–13⁶ нед, и визита в III триместре, на сроке беременности 30⁰–33⁶ нед, с последующим анализом концентрации sEng методом иммуноферментного анализа. При скрининге по сочетанию характеристик матери и концентрации sEng в III триместре частота выявления промежуточной ПЭ (потребовавшей родоразрешения на 34–37-й неделе) и поздней ПЭ, с частотой ложноположительных результатов 10%, составила 64,3 и 50,0% соответственно. Таким образом, проведение скрининга по материнским характеристикам и концентрации sEng в 30–33 нед может определить большинство беременностей, в которых впоследствии разовьется ПЭ.

X.H. Zhang и соавт. опубликовали результаты оценки экспрессии матриксной ММП-14, эндоглина и sEng в плаценте у пациенток с тяжелой ПЭ [9]. Помимо определения тканевой экспрессии, локализации ММП-14 и эндоглина с помощью вестерн-блоттинга и иммуногистохимии, в исследовании были проанализированы уровень sEng в плазме, среднее артериальное давление и соотношение белок/креатинин в моче. По результатам работы было подтверждено повышение уровня эндоглина в плацентарной ткани и его экспрессия в синцитиотрофобласте у пациенток с тяжелой ПЭ, обнаружена совместная экспрессия ММП-14 и эндоглина и способствование ММП-14 освобождению sEng [9].

Данные об участии sEng и Flt-1 в патогенезе ПЭ позволили сделать предположение о возможности смягчения симптомов заболевания посредством ингибирования продукции или удаления этих факторов из циркуляции. R. Thadhani и соавт. показали, что выполнение афереза плазмы крови через колонку с отрицательно заряженной декстран-сульфат-целлюлозой приводит к снижению концентрации sFlt-1 и умеренному снижению концентрации sEng. В ходе исследования оценили степень удаления sFlt-1, снижение протеинурии, сохранение беременности и безопасность афереза для новорожденных и плода после 1 (n = 6), 2 (n = 4) или 3 (n = 1) сеансов афереза. Беременность удалось пролонгировать в среднем на 8 дней (от 2 до 11) и 15 дней (от 11 до 21) у женщин, прошедших процедуру афереза однократно и более чем 1 раз соответственно по сравнению с 3 днями (от 0 до 14) у беременных с ПЭ в контрольной группе, которым аферез не проводили (n = 22). Таким образом, процедура терапевтического афереза снижала концентрацию циркулирующей sFlt-1 и протеинурию у женщин с тяжелой ПЭ и позволяла пролонгировать беременность без серьезных неблагоприятных последствий для матери или плода [25].

Результатов рандомизированных клинических исследований по элиминации и ингибированию продукции sEng у пациенток с ПЭ на момент написания данной статьи не опубликовано. Однако большинство ученых едины во мнении, что исследование уровней sEng, плацентарного фактора роста (PlGF) и sFlt и оценка коэффициентов их концентраций в сыворотке беременных способны стать эффективными инструментами в ранней диагностике заболевания [21]. 

Воздействие эндоглина на состояние сосудистой стенки

Значение гликопротеина CD105 изучается в патогенезе атеросклероза, артериальной гипертензии, сосудистых мальформаций. Учитывая участие эндоглина в трансмиграции лейкоцитов и процессе острого воспаления, предполагается, что эндоглин значим для регуляции функционирования эндотелия во время острой фазы сосудистой защитной реакции на различные повреждающие условия. Рассматривается роль эндоглина при атеросклерозе и ЭД в контексте адекватной экспрессии и передачи сигналов эндоглином в здоровом эндотелии и его потенциальное участие в развитии/прогрессировании атерогенеза. В связи с имеющимися данными о повышении уровня sEng на ранних стадиях атеросклероза за счет повреждения эндотелиальных клеток, в 2020 г. были опубликованы результаты исследования Li Q. и соавт. о связи между sEng и субклиническим атеросклерозом сонных артерий. В ходе исследования эндоглин использовали в качестве дополнения к шкале риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания при распознавании клинического атеросклероза сонных артерий, чтобы изучить новую модель для уточнения оценки риска. Из 3452 участников в перекрестное исследование были включены 978 человек, которым методом иммуноферментного анализа определяли уровень sEng и с помощью УЗИ сонных артерий измеряли толщину интима–медиа и каротидной бляшки. По результатам проведенной работы средний 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний по новым объединенным когортным уравнениям составил 10,04 ± 12,35%, средний уровень sEng — 15,35 ± 6,64 нг/мл. Показана положительная линейная корреляция риска сердечно-сосудистых заболеваний и sEng с толщиной комплекса интима–медиа сонных артерий, что повышает распознаваемость каротидного атеросклероза [26].

Поскольку мембранный эндоглин и sEng были предложены в качестве лигандов для интегринов лейкоцитов, предполагается, что эндоглин может участвовать в опосредованной интегрином воспалительной инфильтрации лейкоцитов и адгезии тромбоцитов к эндотелию. В ходе исследований показано, что мембранная экспрессия эндоглина была снижена в атеросклеротических бляшках, тогда как уровень sEng был высоким. Эти данные свидетельствуют о сложной регуляции экспрессии и функции эндоглина во время ЭД и воспаления, которые являются ключевыми ранними стадиями атерогенеза. M. Vicen и соавт. определяли влияние холестерина на экспрессию и регуляцию эндоглина в отношении ЭД или сосудистой дисфункции [27]. По результатам работы были показаны различия в экспрессии эндоглина после воздействия холестерина in vivo в аорте и эндотелиальных клетках аорты in vitro, что объясняется авторами в том числе варьированием экспрессии эндоглина на разных стадиях атерогенного процесса и ЭД. Данное исследование позволяет предположить важную роль эндоглина в ЭД/сосудистой дисфункции/воспалении при воздействии холестерина.

Поскольку эндоглин рассматривается как значимый медиатор профибротического действия ангиотензина II на сердечные фибробласты и модулятор действия трансформирующего фактора роста β1 опухоли на синтез внеклеточного матрикса, оценивается его потенциальная роль в ремоделировании сердца. Таким образом, нацеливание на эндоглин для предотвращения фиброза и сердечной недостаточности изучается в качестве новой терапевтической стратегии для улучшения клинических результатов у пациентов с сердечной недостаточностью в дополнение к текущим клиническим преимуществам. В 2019 г. опубликованы результаты обследования 323 пациентов по оценке плазменного эндоглина при постоянной терапии периндоприлом в сравнении с монотерапией другими препаратами. В группе пациентов, получавших периндоприл, отмечено снижение концентрации sEng как показателя ЭД в сравнении с группами пациентов, получавших β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и диуретики в качестве монотерапии [28].

При изучении влияния высоких концентраций sEng и Flt-1 на процесс ЭД были изучены экзосомы от женщин с беременностью, осложненной ПЭ [29]. Выявлено, что экзосомы (мембранно-инкапсулированные везикулы) из плазмы женщин с осложненной беременностью опосредуют эффективную передачу sFlt-1 и sEng в эндотелиальные клетки, чтобы повредить сосудистые функции и вызвать осложнения у пациентов с ПЭ. A. Haarmann и соавт. изучали экспрессию мембранного эндоглина и образование sEng после гипоксии и последующей реоксигенации в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга человека [30]. Они обнаружили, что sEng индуцирует воспалительный фенотип в эндотелиальных монослоях, а также установили механизм, в котором гипоксия запускает начальную эндотелиальную активацию эндоглина, а последующая реоксигенация — его высвобождение в качестве вазоактивного медиатора, который при попадании в соседние сосудистые русла после реканализации может способствовать церебральному реперфузионному повреждению.

Роль растворимого эндоглина в патогенезе задержки развития плода

В структуру больших акушерских синдромов входит задержка развития плода (ЗРП), предикция развития которого имеет значение с позиции дальнейших показателей как неонатальной и детской смертности, развития, здоровья, так и финансово-экономических показателей затрат на лечение. Проведен вторичный анализ мультицентрового плацебо-контролируемого рандомизированного исследования STRIDER UK (Sildenafil TheRapy In Dismal Prognosis Early onset fetal growth Restriction) по определению эффективности ангиогенных биомаркеров (sEng, PlGF, sFlt-1 и их соотношения) в прогнозировании неблагоприятного исхода беременности при тяжелой ранней задержке роста плода. Пациентки с гестацией от 22⁰ до 29⁶ нед и диагнозом ЗРП получали терапию силденафилом 75 мг/сут или плацебо в срок до 32⁰ нед или до родоразрешения. С использованием концентраций плацентарных биомаркеров, результатов допплеровского исследования и биометрии плода были построены предиктивные модели, среди которых наиболее достоверный результат был при оценке предполагаемой массы плода и соотношения sFlt-1/PlGF [31]. F. Gaccioli и соавт. в экспертном обзоре обосновали необходимость проведения своевременного скрининга на ЗРП ввиду тесной связи между преждевременными родами и перинатальной заболеваемостью и смертностью при данном осложнении гестации. В качестве эффективной стратегии предлагается рассмотреть сочетание ультразвукового обследования плода с анализом биомаркеров, указывающих на дисфункцию плаценты, включая PlGF, sFlt-1 и sEng [32].

В 2019 г. было проведено исследование по определению роли моноцитов в экспрессии Flt-1 и Eng при ПЭ и ЗРП. С помощью проточной цитометрии в образцах крови беременных 24–40 нед гестации и пуповинной крови определено распределение подгрупп моноцитов по экспрессии CD14, CD16, sEng, sFlt-1, CD86 и CD163. Выявленная экспрессия Eng моноцитами М1 может играть определенную роль в повышении сердечно-сосудистого риска, связанного с ПЭ, а экспрессия Eng на моноцитах плода повышается при ЗРП как вероятный ответ на повреждение плаценты [33]. Имеются данные по серийному определению sEng при установленном диагнозе ЗРП ранней и поздней формы. M. Erol Deniz и соавт. на небольшой выборке пациентов (n = 42) оценивали возможную связь концентраций sEng при верификации ЗРП и на фоне проводимой терапии с количеством дней до родоразрешения, материнскими и младенческими осложнениями, однако статистически значимых различий в исследуемых группах не получено [34].

Представляет интерес ретроспективное когортное исследование (n = 1391) японских ученых по оценке уровня sEng и PlGF в 19–25 и 26–31 нед гестации и 9-блочной категоризации плаценты по ультразвуковым, допплерометрическим параметрам, весу плаценты и фетоплацентарному соотношению [35]. Согласно полученным результатам, высокие уровни sEng и повышение пульсационного индекса в пупочной артерии на 26–31 нед беременности могут быть ассоциированы с легкой плацентой и сбалансированным ростом плода. Высокий уровень sEng в конце II и III триместров мог повлиять на рождение детей с меньшим весом к сроку гестации.

По мнению S. Rana и соавт., знание механизма изменения ангиогенных факторов при ПЭ и связанных с ней нарушениях плацентации может дать представление о новых профилактических и терапевтических возможностях, а также внести ясность в патогенез связанных с аномальной плацентацией нарушений, таких как ЗРП, внутриутробная гибель плода, синдром фето-фетальной трансфузии и неимунный отек плода [36]. 

Роль растворимого эндоглина в патогенезе гестационного сахарного диабета

Применение широко распространенных факторов ангиогенеза, таких как sFlt-1 и PlGF, в качестве маркеров ПЭ у пациенток с гестационным сахарным диабетом ограничено [37]. В связи с этим представляет интерес изучение роли sEng в патогенезе гестационного сахарного диабета как маркера эндотелиального повреждения и как компонента, играющего роль в регуляции уровня глюкозы. При сравнении концентраций sEng и маркеров инсулинорезистентности у пациенток без ожирения с гестационным диабетом и у беременных с нормальной толерантностью к глюкозе выявлено повышение уровня плазменного эндоглина в первой группе, а также положительная корреляция между sEng и уровнем глюкозы натощак, инсулином, гликированным гемоглобином, значениями HOMA-IR [38]. Имеются предположения, что гипергликемия матери может влиять на экспрессию про- и антиангиогенных факторов. Наибольший уровень плацентарной экспрессии эндоглина выявлен в группе пациенток с ПЭ, аналогичная тенденция была в группе с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, гестационным сахарным диабетом на инсулинотерапии [39]. 

Лабораторное определение растворимого эндоглина

В большинстве рассмотренных исследований по оценке уровня sEng в качестве материала использовалась сыворотка или плазма крови пациентов, в некоторых — ткань плаценты для иммуногистохимического исследования. Однако не стоит обходить стороной возможность определения уровня sEng в моче. Данное направление перспективно для диагностики в клинической практике как неинвазивная, что особенно важно в категории беременных женщин, и меньшая по финансовым затратам процедура. На сегодняшний день опубликовано несколько статей по изучению уровня sEng в моче, но значимость экскреции sEng с мочой изучена мало [7]. Имеются данные исследования по оценке уровня sEng в моче среди 93 пациенток со сроком гестации до 20 нед, имевших факторы риска развития ПЭ. Концентрация уринарного sEng в группе пациенток с развившейся впоследствии ПЭ была сопоставима с таковой в группе нормотензивных беременных. Однако соотношение концентрации эндоглина в моче и креатинина (пг/мг) было статистически ниже среди пациенток с ПЭ (p < 0,001), что позволяет считать данный показатель независимым предиктором заболевания доклинической фазы ПЭ [8]. 

Заключение

Патогенетическое значение sEng — белка клеточной мембраны, антигена клеток сосудистого эндотелия и компонента рецепторных комплексов — вносит вклад в представление о развитии больших акушерских синдромов: ПЭ, гестационного сахарного диабета, ЗРП. На основании изученной литературы представлены данные об участии эндоглина и сложной регуляции его экспрессии при ЭД; участии в опосредованной интегрином воспалительной инфильтрации лейкоцитов и адгезии тромбоцитов к эндотелию; участии в трансмиграции лейкоцитов и процессе острого воспаления, что значимо для регуляции функционирования эндотелия во время острой фазы сосудистой защитной реакции на различные повреждающие условия; а также индуцировании sEng воспалительного фенотипа в эндотелиальных монослоях и запуске начальной эндотелиальной активации эндоглина вследствие гипоксии. Таким образом складывается впечатление о глобальной роли sEng в патогенезе больших акушерских синдромов, в особенности ПЭ, как на раннем этапе — патологической плацентации, так и в период развития клинической картины материнского синдрома вследствие системных сосудистых нарушений.

sEng может определяться в сыворотке или плазме крови пациентов методом иммуноферментного анализа, в ткани плаценты — при иммуногистохимическом исследовании, а также в моче благодаря разработке высокочувствительных систем иммуноферментного анализа. Можно предположить, что определение sEng описанными методами может быть использовано как для предикции ПЭ, ЗРП, так и для прогнозирования течения и исходов патологической беременности.

1. Quackenbush E.J., Gougos A., Baumal R., Letarte M. Differential localization within human kidney of five membrane proteins expressed on acute lymphoblastic leukemia cells. J. Immunol. 1986; 136(1): 118–124.
2. IUIS/WHO Subcommittee on CD Nomenclature. CD antigens 1993: an updated nomenclature for clusters of differentiation on human cells. Bull. World Health Organ. 1994; 72(5): 807–808.
3. Gregory A.L., Xu G., Sotov V., Letarte M. Review: the enigmatic role of endoglin in the placenta. Placenta. 2014; 35(Suppl): S93–S99. DOI: 10.1016/j.placenta.2013.10.020
4. Nikuei P., Rajaei M., Malekzadeh K. et al. Accuracy of soluble endoglin for diagnosis of preeclampsia and its severity. Iran Biomed. J. 2017; 21(5): 312–320. DOI: 10.18869/acadpub.ibj.21.5.312
5. Venkatesha S., Toporsian M., Lam C. et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat. Med. 2006; 12(6): 642–649. DOI: 10.1038/nm1429
6. Sier V.Q., van der Vorst J.R., Quax P.H.A. et al. Endoglin/CD105-based imaging of cancer and cardiovascular diseases: a systematic review. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(9): 4804. DOI: 10.3390/ijms22094804.
7. Smirnov I.V., Gryazeva I.V., Vasileva M.Yu. et al. New highly sensitive sandwich ELISA system for soluble endoglin quantification in different biological fluids. Scand J. Clin. Lab. Invest. 2018; 78(6): 515–523. DOI: 10.1080/00365513.2018.1516892
8. Nogueira Reis Z.S., Pereira J.B., Costa L.A.C., Barra J.S. Soluble endoglin in urine as an early-pregnancy preeclampsia marker: antenatal longitudinal feasibility study. J. Obstet. Gynaecol. 2021; 41(5): 693–698. DOI: 10.1080/01443615.2020.1789851
9. Zhang X.H., Zhang H.Y., Lu S. et al. MMP-14 aggravates onset of severe preeclampsia by mediating soluble endoglin release. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2018; 22(5): 1209–1215. DOI: 10.26355/eurrev_201803_14460
10. Ovayolu A., Ovayolu G., Yuce T. et al. Amniotic fluid concentrations of soluble endoglin and endothelial cell-specific molecule-1 in pregnancies complicated with neural tube defects. J. Perinat. Med. 2020; 48(2): 132–138. DOI: 10.1515/jpm-2019-0303
11. Romero R., Nien J.K., Espinoza J. et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2008; 21(1): 9–23. DOI: 10.1080/14767050701830480
12. Cui S., Lü S.Z., Chen Y.D. et al. Relationship among soluble CD105, hypersensitive C-reactive protein and coronary plaque morphology: an intravascular ultrasound study. Chin. Med. J. (Engl.). 2008; 121(2): 128–132.
13. Leite A.R., Borges-Canha M., Cardoso R. et al. Novel biomarkers for evaluation of endothelial dysfunction. Angiology. 2020; 71(5): 397–410. DOI: 10.1177/0003319720903586
14. Al-Qaissi A., Papageorgiou M., Deshmukh H. et al. Effects of acute insulin-induced hypoglycaemia on endothelial microparticles in adults with and without type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2019; 21(3): 533–540. DOI: 10.1111/dom.13548
15. Смирнов И.В., Грязева И.В., Самойлович М.П. и др. Иммунохимическое исследование гетерогенности растворимого эндоглина плазмы крови и его комплексов. Медицинская иммунология. 2017; 19(S): 82. [Smirnov I.V., Gryazeva I.V., Samoilovich M.P. et al. Immunochemical study of the heterogeneity of soluble plasma endoglin and its complexes. Medical immunology. 2017; 19(S): 82. (in Russian)]
16. Oujo B., Perez-Barriocanal F., Bernabeu C., Lopez-Novoa J.M. Membrane and soluble forms of endoglin in preeclampsia. Curr. Mol. Med. 2013; 13(8): 1345–1357. DOI: 10.2174/15665240113139990058
17. Perni U., Sison C., Sharma V. et al. Angiogenic factors in superimposed preeclampsia: a longitudinal study of women with chronic hypertension during pregnancy. Hypertension. 2012; 59(3): 740–746. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.181735
18. Rana S., Lemoine E., Granger J.P., Karumanchi S.A. Preeclampsia: pathophysiology, challenges, and perspectives. Circ. Res. 2019; 124(7): 1094–1112. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313276
19. Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: a pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019; 145(Suppl 1): 1–33. DOI: 10.1002/ijgo.12802
20. Szilagyi A., Gelencser Z., Romero R. et al. Placenta-specific genes, their regulation during villous trophoblast differentiation and dysregulation in preterm preeclampsia. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(2): 628. DOI: 10.3390/ijms21020628
21. Яковлева Н.Ю., Хазова Е.Л., Васильева Е.Ю., Зазерская И.Е. Соотношение ангиогенных и антиангиогенного факторов при преэклампсии. Артериальная гипертензия. 2016; 22(5): 488–494. [Yakovleva N.Yu., Khazova E.L., Vasil'eva E.Yu., Zazerskaya I.E. Ratio of angiogenicand anti-angiogenic factors in preeclampsia. Arterial hypertension. 2016; 22(5): 488–494. (in Russian)]
22. Яковлева Н.Ю., Васильева Е.Ю., Шелепова Е.С. и др. Изучение динамики концентраций факторов ангиогенеза на протяжении физиологической беременности. Акушерство и гинекология. 2016; (8): 49–53. [Yakovleva N.Yu., Vasilyeva E.Yu., Shelepova E.S. Study of the dynamics of concentrations of angiogenesis factors during physiological pregnancy. Obstetrics and Gynecology. 2016; (8): 49–53. (in Russian)]
23. Gaber K., Hamdy E., Hanafy A. Soluble endoglin as a new marker for prediction of pre-eclampsia in early pregnancy. Middle East Fertil. Soc. J. 2010; 15(1): 42–46.
24. Lai J., Syngelaki A., Poon L.C. et al. Maternal serum soluble endoglin at 30-33 weeks in the prediction of preeclampsia. Fetal. Diagn. Ther. 2013; 33(3): 149–155. DOI: 10.1159/000343220
25. Thadhani R., Hagmann H., Schaarschmidt W. et al. Removal of soluble Fms-like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate apheresis in preeclampsia. J. Am. Soc. Nephrol. 2016; 27(3): 903–913. DOI: 10.1681/ASN.2015020157
26. Li Q., Lin F., Ke D. et al. Combination of endoglin and ASCVD risk assessment improves carotid subclinical atherosclerosis recognition. J. Atheroscler. Thromb. 2020; 27(4): 331–341. DOI: 10.5551/jat.50898
27. Vicen M., Vitverova B., Havelek R. et al. Regulation and role of endoglin in cholesterol-induced endothelial and vascular dysfunction in vivo and in vitro. FASEB J. 2019; 33(5): 6099–6114. DOI: 10.1096/fj.201802245R
28. Buda V., Andor M., Baibata D.E. et al. Decreased sEng plasma levels in hypertensive patients with endothelial dysfunction under chronic treatment with Perindopril. Drug Des. Devel. Ther. 2019; 13: 1915–1925. DOI: 10.2147/DDDT.S186378
29. Chang X., Yao J., He Q. et al. Exosomes from women with preeclampsia induced vascular dysfunction by delivering sFlt (soluble Fms-like tyrosine kinase)-1 and sEng (soluble endoglin) to endothelial cells. Hypertension. 2018; 72(6): 1381–1390.
30. Haarmann A., Zimmermann L., Bieber M. et al. Regulation and release of vasoactive endoglin by brain endothelium in response to hypoxia/reoxygenation in stroke. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(13): 7085. DOI: 10.3390/ijms23137085
31. Sharp A., Jackson R., Cornforth C. et al. A prediction model for short-term neonatal outcomes in severe early-onset fetal growth restriction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 241: 109–118. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2019.08.007
32. Gaccioli F., Aye I.L.M.H., Sovio U. et al. Screening for fetal growth restriction using fetal biometry combined with maternal biomarkers. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018; 218(2S): S725–S737. DOI: 10.1016/j.ajog.2017.12.002
33. Alahakoon T.I., Medbury H., Williams H. et al. Maternal Flt-1 and endoglin expression by circulating monocyte subtype and polarization in preeclampsia and fetal growth restriction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. X. 2019; 3: 100024. DOI: 10.1016/j.eurox.2019.100024
34. Erol Deniz M., Deniz A., Mendilcioglu I. et al. Serial measurement of soluble endoglin for risk assessment at the diagnosis of fetal growth restriction. Int. J. Clin. Pract. 2021; 75(12): е14840. DOI: 10.1111/ijcp.14840
35. Hirashima C., Ohkuchi A., Sasaki K. et al. Low placental growth factor levels and high soluble endoglin levels at 26–31 weeks of gestation precede light placenta with and without relatively heavy infant, respectively: A retrospective cohort study. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021; 47(3): 1040–1051. DOI: 10.1111/jog.14636
36. Rana S., Burke S.D., Karumanchi S.A. Imbalances in circulating angiogenic factors in the pathophysiology of preeclampsia and related disorders. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 226(2S): S1019–S1034. DOI: 10.1016/j.ajog.2020.10.022
37. Беттихер О.А., Зазерская И.Е., Попова П.В. и др. Характеристика преэклампсии у беременных с гестационным диабетом. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68(5): 19–36. [Bettikher O.A., Zazerskaya I.E., Popova P.V. et al. Preeclampsia features in pregnancy with gestational diabetes mellitus. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2019; 68(5): 19–36. (in Russian)]. DOI: 10.17816/JOWD68519-36
38. Nergiz Avcıoğlu S., Demircan Sezer S., Altınkaya S.Ö. Circulating s-Endoglin concentrations in non-obese patients with gestational diabetes mellitus. J Obstet Gynaecol. 2022. 42(5): 1126–1131. DOI: 10.1080/01443615.2021.2012436
39. Kapustin R.V., Kopteeva E.V., Alekseenkova E.N. et al. Placental expression of endoglin, placental growth factor, leptin, and hypoxia-inducible factor-1 in diabetic pregnancy and pre-eclampsia. Gynecol. Endocrinol. 2021; 37(sup1): 35–39. DOI: 10.1080/09513590.2021.2006513