Рак шейки матки: первичная и вторичная профилактика

Цель обзора: изучить особенности скрининга и профилактики рака шейки матки (РШМ).

Основные положения. Проведен обзор научных работ, посвященных особенностям скрининга и профилактики РШМ у женщин различного возраста. Показаны наиболее актуальные проблемы скрининга, особенности правильного забора материала для исследования, интерпретации результатов обследования при подозрении на РШМ.

Заключение. При надлежащем консультировании, при своевременном осведомлении пациенток о скрининге и мерах по профилактике заболеваний шейки матки можно повысить выявляемость предраковых поражений шейки матки, что позволит снизить смертность от РШМ, особенно в молодом возрасте.

Ключевые слова: онкобелки, профилактика заболеваний шейки матки, рак шейки матки, РШМ

Сурина М.Н., Фетисова Т.И. Рак шейки матки: первичная и вторичная профилактика // Женское здоровье. 2018. № 2 (21).

Прогноз онкологического заболевания определяется главным образом одним показателем – степенью распространенности опухолевого процесса на момент диагностики. В 2016 г. 28,6% злокачественных новообразований были диагностированы в I стадии (в 2015 г. – 27,5%), 26,1% – во II стадии (в 2015 г. – 26,2%), 19,1% – в III стадии (в 2015 г. – 20,1%). Рак шейки матки (РШМ) в стадии in situ обнаружен в 4318 случаях (25,1 случая на 100 впервые выявленных злокачественных новообразований шейки матки; в 2015 г. – 27,7) [1].

Недопустимо высокие показатели запущенности отмечены при диагностике новообразований визуальных локализаций, в 2016 г. РШМ выявлен в поздней стадии у 32,9% женщин (в 2015 г. – у 34,6%). Согласно отчету о состоянии онкологической помощи населению России, несмотря на рост диагностических возможностей, оснaщенности медицинских учреждений высокоэффективным диагностическим оборудованием, на развитие новых диагностических методик, доля активно выявленных больных и доля пациенток, заболевание у которых обнаружено на ранней стадии опухолевого процесса, остаются достаточно низкими, особенно при опухолях визуальных локализаций, наблюдается рост показателя запущенности [2].

Основной патологией шейки матки, опасной для здоровья и жизни женщины, является РШМ. Все диагностические методы обследования шейки матки разрабатывались для ранней и дифференциальной диагностики именно этого заболевания и его облигатного предрака. РШМ – частое злокачественное новообразование, имеющее все признаки заболевания, подлежащего высокоэффективному и экономически целесообразному скринингу: большая распространенность и социальная значимость, визуальность формы, длительный период предрака с возможностью ранней диагностики и высокоэффективного лечения с сохранением фертильности, достаточно чувствительные и специфичные тесты [3]. Диагностика предрака и рака основана на морфологических изменениях. Окончательный диагноз формирует клиницист, учитывая результаты всех исследований, в том числе заключение морфолога. В основном диагностика предраковых изменений шейки матки сводится к использованию 4 методов исследования: цитологии, определения биомаркеров ВПЧ, кольпоскопии и гистологии.

Патоморфологи используют термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия (сervical intraepithelial neoplasia, CIN) высокой степени для образований, которые считаются истинными предшественниками инвазивного рака. Опытный кольпоскопист может дифференцировать образования высокого и низкого риска прогрессии. Клеточный биолог, используя пересмотренные классификации, определяет клеточные изменения, указывающие на плоскоклеточные интраэпителиальные изменения низкой и высокой степени – low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL), high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) [4]. Дисплазия – атологический процесс, при котором в толще эпителиального слоя появляются клетки с различной степенью атипии (дискариозом), т. е. дисплазия – это морфологическое понятие.

CIN трех степеней инициируются персистирующей инфекцией, вызванной ВПЧ высокого канцерогенного риска, которая поддерживает прогрессию повреждений до инвазии. Дисплазия – это нарушение дифференцировки эпителия, оно происходит в результате пролиферации базальных клеток с развитием в них атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры без инвазии базальной мембраны и с возможностью обратного развития. Цитологические критерии дисплазии основываются на степени атипии (дискариоза), т. е. изменений ядра и ядерно-цитоплазматического соотношения. Признаки дискариоза: изменение ядерно-цитоплазматического соотношения в сторону увеличения ядра, неправильная форма ядра с изменением контуров, гиперхроматоз, неравномерная конденсация хроматина и утолщение ядерной оболочки, изменение числа, размера и формы ядрышек, а также многоядерность в сочетании с любым из перечисленных признаков. Синонимами дисплазии являются CIN, плоскоклеточные интраэпителиальные повреждения, скваматозные интраэпителиальные поражения (SIL) [5, 6].

По степени выраженности клеточных изменений в эпителии CIN подразделяется на три категории: слабую (1-я), умеренную (2-я), тяжелую (3-я). При слабой степени поражается 1/3 эпителия (от базальной мембраны до поверхности эпителия). При 2-й степени недифференцированные клетки располагаются на протяжении 2/3 расстояния от базальной мембраны до поверхности эпителия. при 3-й – на протяжении более чем 2/3 толщины эпителиального пласта. Для обозначения морфологической непрерывности дисплазии и рака, т. е. для указания на то, что процесс опухолевой трансформации непрерывен и обязательно проходит этап предрака, предложен термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия».

В связи с получением сведений о роли ВПЧ в патогенезе предрака шейки матки и РШМ с целью повышения эффективности и информативности цитологического исследования в большинстве стран мира внедрена Терминологическая система Bethesda, которая отражает патофизиологию цервикального канцерогенеза и рекомендована ВОЗ (2001). Факторами риска развития CIN и рака являются раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, курение, некоторые ИППП (вирус простого герпеса 2, цитомегаловирус, хламидии). Обсуждается значимость в развитии CIN и РШМ генетической предрасположенности, социально-экономического положения, заместительной гормональной терапии и травм, связанных с родами и абортами [7].

РШМ – единственная форма генитального рака с доказанной вирусной этиологией. Исторически основным методом диагностики РШМ было цитологическое исследование эксфолиативного материала с шейки матки, предложенное Папаниколау в 40-х гг. прошлого века. Понимание роли ВПЧ в канцерогенезе РШМ привело к разработке двух важных подходов к профилактике: вакцинации против ВПЧ и ВПЧ-тестирования для скрининга и ранней диагностики предрака и РШМ.

ВПЧ-инфекция более распространена в развивающихся странах (42.4%), тогда как на развитые страны приходится 22,6% случаев. ВПЧ является мелким безоболочечным (8000 пар оснований) ДНК-вирусом с кольцевой двухцепочечной ДНК, проявляет тропность к эпителиальным клеткам в коже и слизистых оболочках. Передача ВПЧ происходит при непосредственном контакте кожных покровов и слизистых оболочек через повреждение [8]. Заражение происходит преимущественно при половом контакте (носители ВПЧ передают вирус половому партнеру в 46–67% случаев). Большинство женщин инфицируются вскоре после начала половой жизни. Пик инфицирования приходится на возраст 25 лет, затем снижается. Второй пик отмечается примерно в 50–55 лет.

Попадая в организм, вирусная инфекция может персистировать в клетке (5%) либо приобретать транзиторный характер (95%). Транзиторность обусловлена главным образом тем, что происходит элиминация зараженных клеток, несущих вирусный геном и способных к продукции вируса. Элиминация вируса из организма происходит в течение 9–18 месяцев без какого-либо лечения. При включении вирусной ДНК в ядерный материал клетки хозяина (интегрированная форма), вирус осуществляет контроль над клеточным генетическим материалом хозяина через продукцию ВПЧ-кодированных белков – онкобелков.

Особую роль среди них играют онкобелки Е6 и Е7. Эти белки в опухолевых клетках осуществляют инактивацию гена-супрессора опухолевых клеток, индуцируют нестабильность опухолевого генома за счет изменения процессов метилирования, вовлеченных в клеточное деление, и активации теломеразы. Таким образом, нарушается цикл клеточной прогрессии, что является критической ступенью цервикального клеточного канцерогенеза. Отмечается и иммуносупрессивное свойство вирусных белков (например, Е5), блокирующих антигенпрезентативную функцию макрофагов таким образом, что, даже достигнув лимфатических узлов, макрофаги не стимулируют эффекторные Т-клетки против вируса, снижается выработка основных цитокинов – интерферона и интерлейкина 2 (факторов врожденного иммунитета). Это эволюционный механизм самозащиты вируса.

Инфицирование вирусом происходит через микротравмы многослойного плоского неороговевающего эпителия. Из-за микротравмы мембрана и клетки базального слоя обнажаются. Важную роль в осаждении вируса на клетках-мишенях играет протеогликан гепарансульфат – компонент плазматических мембран клеток, выступающий в качестве рецептора, а также участвующий в клеточной адгезии и межклеточных взаимодействиях. За него и цепляется вирусный капсид. После этого вирус «раздевается» – сбрасывает свою оболочку, а его ДНК проникает в клетку хозяина. Там вирусная ДНК некоторое время находится в неинтегрированном состоянии (отдельно от ДНК клетки) и у большинства инфицированных элиминируется из организма самостоятельно. У некоторых пациентов при наличии факторов риска вирусная ДНК затем проникает в ядро и интегрируется в геном.

Среди всех ВПЧ высокого канцерогенного риска наиболее распространены генотипы 16 и 18. После инфицирования ВПЧ-16 риск развития РШМ увеличивается в 400 раз, ВПЧ-18 – в 250 раз по сравнению с неинфицированными женщинами. Установлено, что ВПЧ 16-го типа чаще всего ассоциируется с развитием плоскоклеточного рака, тогда как ВПЧ 18-го типа – с развитием аденокарциномы шейки матки [9, 10].

Койлоциты – основной цитологический признак папилломавирусной инфекции (ПВИ). Койлоциты образуются в результате цитоспецифического эффекта ВПЧ и представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления за счет дегенеративных изменений и некроза разрушенных цитоплазматических органелл. ПВИ свойственно наличие в мазке клеток с койлоцитозом и дискератозом. Другой тип клеток, характерный для ПВИ, – дискерациты (клетки с измененным ядром), они обнаруживаются у 60% ВПЧ-положительных женщин [4]. ВПЧ-16 находят в 50–60% образцов с РШМ, полученных при биопсии, ВПЧ-18 – в 10–20%, ВПЧ 16/18 – в 70%.

Ранжирование ВПЧ-нагрузки:

• высокая (от 10⁷ копий /мл и более) – риск РШМ;
• умеренная (10⁵-10⁷ копий/мл) – наличие CIN;
• клинически малозначимое количество ВПЧ (менее 10⁵ копий/мл).

Показания к применению ВПЧ-теста:

• цервикальный скрининг;
• диагностика CIN;
• оценка эффективности лечения и мониторинг больных после лечения;
• разделение (сортировка) женщин с аномальными результатами мазков от аtypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) и более в возрасте от 25 до 65 лет;
• определение тактики у пациенток с мазками типа ASCUS;
• оценка эффективности эксцизионного лечения HSIL, CIN 2–3/карциномы in situ и микроинвазивного рака в случае органосохраняющих операций [3].

В 2012 г. консенсусом Коллегии американского общества кольпоскопии и цервикальной патологии рекомендована унифицированная гистопатологическая номенклатура с единым набором диагностических терминов для всех ВПЧ-ассоциированных преинвазивных поражений нижнего отдела генитального тракта [11]. Эта номенклатура отражает современные знания о роли ВПЧ в этиопатогенезе предрака и РШМ, влагалища и вульвы, базируется на различиях в тактике ведения больных и содействует взаимопониманию различных медицинских специалистов – цитологов, гистологов, акушеров-гинекологов, онкологов [12, 13]. В настоящее время для постановки цитологического диагноза чаще всего используют классификацию Bethesda с дополнением 2015 г. [14].

Согласно современным рекомендациям по скринингу на CIN и РШМ, дальнейшему обследованию подлежат женщины с ASCUS и более в мазках [15]. Важно, что ASCUS, аtypical squamous cells – cannot exclude HSIL, LSIL, HSIL и atypical glandular cells лишь в определенном проценте случаев соответствуют гистологическим результатам CIN 1, 2, 3, плоскоклеточному и, редко, железистому раку [14].

В классификации Bethesda вместо используемого ранее термина дисплазии шейки матки принято разделение на легкие и тяжелые цервикальные интраэпителиальные повреждения. Эти определения используются в качестве цитологических заключений Терминологической системы Bethesda [11, 12], предполагающих наиболее вероятные гистологические соответствия. Гистологически к легким интраэпителиальным повреждениям (LSIL) отнесены дисплазия легкой степени, соответствующая CIN1, а также признаки ВПЧ, койлоцитоз и вирусные кондиломы шейки матки. При LSIL, имеющих высокую (до 90%) вероятность спонтанной регрессии, тактика лечения более щадящая, чаще консервативная [4]. Гистологически к тяжелым повреждениям (HSIL) отнесены CIN2, соответствующая умеренной дисплазии, и CIN3, включающая тяжелую дисплазию и преинвазивный рак (карциному in situ).

Существуют три объективные причины гиподиагностики CIN.

1. Смещение с возрастом вследствие естественного метапластического процесса переходной зоны (зоны трансформации, ЗТ), центральнее, а затем и внутрь цервикального канала с формированием неполно видимых II или III типов ЗТ со скрытыми очагами неоплазии.
2. Вовлечение в неопластический процесс эндоцервикальных крипт, что может быть источником микроинвазии. Вовлеченность крипт может усложнять диагностику эпителиальных повреждений и быть причиной неудач в их лечении. Глубина поражения крипт CIN у 94% больных не превышает 5 мм латерально от стенки канала, но расположение их на глубине до 4 см от эктоцервикса служит причиной неполноценности эксцизии в области эндоцервикального края и неизлеченности.
3. Мультифокальность и полиморфность очагов CIN разной степени. У одной пациентки могут сосуществовать CIN разной степени, что отражает непрерывность и этапность процессов канцерогенеза и нередко приводит к гиподиагностике степени неоплазии по материалам ограниченных биопсий эктоцервикса, так как в них могут быть не представлены наиболее тяжелые повреждения. Диагноз должен быть установлен по максимально достигнутой степени повреждений [5, 6].

Цитологическое исследование мазков с экто- и из эндоцервикса с использованием различных методов окраски исторически является первым и основным инструментом скрининга, несмотря на недостаточно высокую чувствительность данного метода 55–74% при специфичности 63,2–99,4%. Приготовление мазков для цитологического исследования с окраской по Папаниколау (ПАП-тест) и жидкостная цитология с использованием системы CytoScreen (автоматическое приготовление, окрашивание, оценка препарата) относятся к традиционным методам диагностики состояния шейки матки. Около 10% традиционных цитологических мазков являются неадекватными, что связано с неправильной техникой забора материала и приготовления препарата [7, 16].

Снижение смертности от РШМ на 20–60% достигнуто в Европе и Северной Америке за счет внедрения скрининговых программ, базирующихся на ПАП-тесте, в том числе в сочетании с ВПЧ-тестом [17–19]. Жидкостная цитология – альтернатива традиционному мазку, подразумевает размещение материала с шейки матки вместе со щеткой не на стекле, а в транспортной жидкости, что предупреждает утрату части материала [7, 20]. Дальнейшая работа с клеточной суспензией происходит в лаборатории и может быть частично или полностью автоматизирована. Жидкостная технология позволяет получить стандартизованные цитологические образцы высокого качества, избежать «загрязнения» препарата эритроцитами и воспалительными элементами и распределить клетки без нагромождения на небольшом участке диаметром 1,2 см в виде равномерного монослоя.

Преимущества метода – уменьшение числа неадекватных мазков примерно в 10 раз, сокращение времени, необходимого для интерпретации мазка, возможность использовать оставшуюся клеточную суспензию для ВПЧ-тестирования и молекулярных тестов из того же образца в случае сомнительных результатов мазков [21–23].

Кольпоскопия – диагностический метод исследования, с помощью которого производится осмотр влагалищной части шейки матки, стенок влагалища и наружных половых органов. Чувствительность кольпоскопии для диагностики HSIL (CIN2+) – 63%. [24]. Методология кольпоскопии заключается в визуализации прозрачного эпителия шейки матки для обнаружения патологических изменений. С этой целью используются 2 реактива: уксусная кислота и йод.

Цели кольпоскопии – сделать картину цервикальных поражений и указать место биопсии, чтобы она была как можно более эффективной, а также определить методику лечения, чтобы оно было эффективным (в смысле резекции поражений), но в то же время сохраняло достаточную цервикальную массу, особенно у пациенток, желающих иметь детей.

Все большее распространение в мировой практике получает новая классификация кольпоскопических терминов, предложенная Номенклатурным комитетом International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC), одобренная на 14-м Всемирном конгрессе IFCPC в июле 2011 г. в Бразилии. Классификация отражает патологические изменения эпителия шейки матки в соответствии с современными знаниями, структурирована в соотношении с классификационной системой Bethesda.

Важнейшим фактором визуализации неопластических изменений является определение зоны стыка между многослойным плоским и железистым эпителием – переходной зоны, которая содержит максимальное количество поражаемых ВПЧ стволовых полипотентных клеток, каскадами делений формирующих очаги CIN. Если стык эпителиев не определяется и располагается в эндоцервиксе, нет уверенности в визуализации всех очагов неоплазии. Ранее использовался термин «неудовлетворительная кольпоскопия», теперь видимость переходной зоны отмечается в заключении отдельным пунктом [4]. Необходимо оценить тип ЗТ (I, II, III) в зависимости от ее представленности на эктоцервиксе, расположения и видимости переходной зоны. От типа ЗТ зависят информативность цитологического исследования и ограниченных биопсий. Согласно последней кольпоскопической классификации (Рио-де-Жанейро, 2011 г.), выделяют три типа ЗТ:

I тип – переходная зона и вся ЗТ видны полностью на эктоцервиксе, любых размеров;

II тип – переходная зона расположена в эндоцервиксе, видна только при инструментальной визуализации канала, а ЗТ видна не полностью, любых размеров;

III тип – переходная зона не видна даже при попытке инструментальной визуализации канала, бóльшая часть или даже вся ЗТ расположена в эндоцервиксе, любых размеров [15, 25].

Риск недооценки степени неоплазии по результатам мазков и ограниченных биопсий при ЗТ II типа выше, чем при ЗТ I типа, и еще выше при ЗТ III типа [5]. Следует оценить всю ЗТ, ее изменения и повреждения, определить, нормальна или аномальна кольпоскопическая картина. Уксусная кислота вызывает спазм нормальных подэпителиальных сосудов и набухание клеток незрелого и аномального эпителия за счет временной денатурации белков цитоплазмы, отличных от протеомного состава нормальных клеток, с побелением и подъемом участков незрелого и аномального эпителия. Важен контроль скорости появления уксусно-белой реакции, времени ее удержания и продолжительности проявления очагов непрозрачного белого цвета на поверхности экзоцервикса (ацетобелого эпителия), его плотности, яркости белого цвета. Он позволяет оценить степень тяжести поражения.

Проба является наиболее ценной при кольпоскопии, потому требует качественного проведения. Важно отметить, что достоверность кольпоскопии ограничена, так как степень «ацетобелости», визуально оцениваемая врачом, достаточно субъективна, часть самых тяжелых повреждений может быть скрыта в канале [5]. Имеются кольпоскопические трудности в дифференциальном диагнозе CIN с незрелой метаплазией [7, 26, 27]. Проба с раствором Люголя (проба Шиллера): на эпителий влагалища и шейки матки воздействуют 3%-ным водным раствором Люголя (1 г йода, 2 г калия йодида, и 100 г дистиллированной воды). Если клетки достаточно насыщены гликогеном – поверхность эпителия станет темного коричневого цвета. При патологических изменениях в клетках эпителия снижается содержание гликогена, поэтому окрас на пораженных участках бледнее общего окрашивания эпителия или вообще отсутствует.

Варианты нормальной кольпоскопической картины:

• многослойный плоский эпителий (зрелый, атрофичный);
• эктопия – наличие цилиндрического эпителия на экзоцервиксе;
• метаплазированный эпителий (ЗТ с наботовыми кистами, открытыми устьями желез);
• децидуоз у беременных женщин.

Аномальные кольпоскопические картины:

• слабовыраженные изменения (I степени тяжести);
• выраженные изменения (II степени тяжести);
• неспецифические изменения;
• подозрение на инвазию.

При аномальном результате кольпоскопии и цитологии обязательно проведение прицельной или расширенной эксцизионной биопсии шейки матки. [5–7].

LSIL обычно характеризуются тонким ацетобелым эпителием с нечеткими, неровными краями, нежной мозаикой, нежной пунктацией, неравномерным прокрашиванием раствором Люголя. HSIL кольпоскопически представлены плотным ацетобелым эпителием с четкими ровными краями, грубой пунктацией, грубой мозаикой. Эти поражения всегда йод-негативны. Наличие атипических сосудов, хрупкого эпителия, некротических участков и изъязвлений позволяют заподозрить инвазивный рак.

Профилактики РШМ – это процесс, который может принести пользу, но также и навредить. Риск рака не может быть снижен до нуля при использовании всех доступных методов диагностики, а попытки достичь нулевого риска могут привести к гипердиагностике и лечению, когда оно вовсе не требуется. [15].

Профилактика рака шейки матки – это регуляция гендерного поведения, вакцинация против ВПЧ, своевременное выявление и грамотное лечение предраковых заболеваний шейки матки [28]. Согласно концепции ВОЗ, первичная профилактика РШМ заключается в вакцинации против ВПЧ, ориентированной на девочек в возрасте 9–13 лет до начала половой жизни; вторичная профилактика – это доступный скрининг с последующим лечением выявленного предрака шейки матки; третичная профилактика – лечение РШМ и ведение женщин любого возраста, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и паллиативную помощь [29].

Заключение

Наибольшее снижение заболеваемости и смертности от рака шейки матки (РШМ) будет достигнуто за счет увеличения охвата скринингом женщин, которые редко или никогда его не проходили. Клиницисты, и сотрудники организаций здравоохранения должны стремиться выявлять таких женщин и способствовать направлению их на скрининг. Врачи не должны относиться к рекомендациям и протоколам лечения как к единственно верным средствам, так как даже рекомендации, основанные на доказательствах высокого уровня, не могут подходить при всех обстоятельствах и для всех пациентов.

При надлежащем консультировании, при своевременном осведомлении пациенток о скрининге и мерах по профилактике заболеваний шейки матки можно повысить выявляемость предраковых поражений шейки матки, что позволит снизить смертность от РШМ, особенно в молодом возрасте.

1. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В., ред. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. 250 с.
2. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2017. 236 с.
3. Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака. Клинические рекомендации, М.; 2017: 55.
4. Сингер А., Хан А.; Роговская С. И., ред. пер. с англ. . Предраковые заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 312 с.
5. Короленкова Л. И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза. М.; 2017. 300 с.
6. Короленкова Л. И., Ермилова В. Д. Зона трансформации шейки матки как объект канцерогенного действия вирусов папилломы человека при возникновении CIN и инвазивного рака – отражение в клинике. Арх. патологии. 2011;73(6): 33–7.
7. Роговская С. И., Липова Е. В., ред. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2014. 832 с.
8. International Human Papillomavirus Reference Center. Human Papillomavirus Reference Clones. 2014. http:// www.hpvcenter.se/html/refclones.html (дата обращения – 14.02.2018).
9. Kitchener H. C., Almonte M., Gilham C., Dowie R., Stoykova B., Sargent A. et al. ARTISTIC: a randomised trial of human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening. Health Technol. Assess. 2009; 13(51): 1–150.
10. Society of Gynecologic Oncology (SGO) and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP): Interim clinical guidance for primary hrHPV testing 2015.
11. Saslow D., Solomon D., Lawson H. W., Killackey M., Kulasingam S. L., Cain J. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am. J. Clin. Pathol. 2012; 137(4): 516–42.
12. Darragh T. M., Colgan T. J., Cox J. T., Heller D. S., Henry M. R., Luff R. D. et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Arch. Pathol. Lab. Med. 2012; 136(10): 1266–97.
13. Schmidt D. Modern biomarkers for precancerous lesions of the uterine cervix: histological-cytological correlation and use. Pathologe. 2016; 37(6): 534–41.
14. Nayar R., Wilbur D., eds. The Bethesda system for reporting cervical cytology. N. Y.: Springer; 2015. 313 p.
15. Massad L. S., Einstein M, H., Huh W. K., Katki H. A., Kinney W. K., Schiffman M. et al. 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. JLGTD. 2013; 17(suppl.1): S1–27.
16. Nayar R., Wilbur D. C. The Pap Test and Bethesda 2014. “The reports of my demise have been greatly exaggerated.” (after a quotation from Mark Twain). Acta Cytol. 2015; 59(2): 121–32.
17. Blatt A. J., Kennedy R., Luff R. D., Austin R. M., Rabin D. S.Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol. 2015;123(5): 282–8.
18. Cobucci R., Maisonnette M., Macêdo E., Santos Filho F. C., Rodovalho P., Nóbrega M. M. et al. Pap test accuracy and severity of squamous intraepithelial lesion. Indian J. Cancer. 2016; 53(1): 74–6.
19. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists: “Progress in Cervical Screening in the UK” Scientific Impact Paper No.7 March 2016.
20. Сухих Г. Т., Прилепская В. Н., ред. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ; 2012. 190 с.
21. Каприн А. Д., Новикова Е. Г., Трушина О. И., Грецова О. П. Скрининг рака шейки матки – нерешенные проблемы. Исследования и практика в медицине. 2015; 2(1): 36–41.
22. Савельева Г. М., Сухих Г. Т., Серов В. Н., Радзинский В. Е., Манухин И. Б., ред. Национальное руководство по гинекологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 989 с.
23. Тимуш Э., Адамс К. Шейка матки. Цитологический атлас. М.; 2009: 21.
24. Volante R., Giubilato P., Ronco G. Quality of colposcopy and treatment: data from the national survey of Italian organised cervical screening programmes. Epidemiol. Prev. 2008; 32(2 suppl.1): S69–76.
25. Международная ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии. http://ifcpc.org/ (дата обращения – 14.02.2018).
26. Апгар Б. С., Броцман Г. Л., Шпицер М.; Прилепская В. Н., Бебнева Т. Н., ред. пер. с англ. Клиническая кольпоскопия: практическое руководство. М.: Практическая медицина; 2014. 384 с.
27. Серов В. Н., Сухих Г. Т., Прилепская В. Н., Радзинский В. Е., ред. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 1136 c.
28. 15th World Congress for Cervical Pathology and Colposcopy, The Queen Elizabeth II Conference Centre London, 26–30 may 2014, London.
29. Comprehensive cervical cancer control: a guide to essential practice. 2nd WHO; 2014. 393 p.