Профилактика гиперстимуляции яичников антиэстрогенами в программах экстракорпорального оплодотворения

Цель исследования: определить эффективность применения кломифен цитрата (КЦ) в снижении риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в протоколах экстракорпорального оплодотворения с переносом эмбрионов в стимулированном цикле для пациенток с прогнозируемым высоким уровнем ответа яичников.

Дизайн: сплошное продольное сравнительное ретроспективное исследование.

Материалы и методы. Проведено ретроспективное исследование на базе отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ НИИ ОММ. Проанализированы медицинские карты 136 пациенток, проходивших лечение по поводу бесплодия в период с января 2020 г. по май 2022 г. Критерием включения в исследование служил высокий уровень антимюллерова гормона (> 3,4 нг/мл), являющийся фактором риска развития СГЯ.

Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе 136 пациенток были разделены на две группы. Пациентки 1-й группы (n = 47) в протоколе ЭКО с начала овариальной стимуляции получали 100 мг/сут КЦ в течение 5 дней (общая доза препарата составила 500 мг) совместно с гонадотропинами (ГТ). Протокол ЭКО пациенток 2-й группы (n = 89) включал только ГТ.

На втором этапе исследуемые группы были разделены на подгруппы в зависимости от отмены переноса эмбрионов в связи с СГЯ. Подгруппа 1а включала 39 пациенток, получавших для стимуляции овуляции ГТ и КЦ, и у которых не было отмены переноса эмбриона в связи с СГЯ. В подгруппу 1б вошли 9 пациенток с тем же протоколом стимуляции, но у которых был риск гиперответа яичников или развившийся СГЯ. В подгруппу 2а были включены 63 пациентки, у которых в протоколе ЭКО использовался только препарат фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и не было СГЯ. Подгруппа 2б состояла из 26 пациенток, которым стимуляция овуляции проводилась препаратами ФСГ и у которых была отмена переноса эмбриона в связи с СГЯ.

Результаты. Проведен анализ использованных программ ЭКО. Критериями сравнения являлись количество и качество полученных яйцеклеток, количество и качество переносимых эмбрионов на 3-и и 5-е сутки, частота отмены переноса эмбрионов в связи с риском или развившимся СГЯ, частота наступления биохимической и клинической беременности. Препараты КЦ могут применяться в программах ЭКО в комбинации с ГТ у пациенток с высоким уровнем антимюллерова гормона, т.к. это не влияет на количество и качество зрелых яйцеклеток, качество переносимых эмбрионов как на 3-и, так и на 5-е сутки после оплодотворения (р > 0,05 во всех случаях сравнения). Отмена переноса эмбрионов в связи с СГЯ или риском его развития в группе с применением КЦ встречалась реже и составила 17,02% (n = 8), в группе с применением только ГТ — 28,09% (n = 25). Однако статистически значимой разницы не выявлено (р = 0,153), что означает, что частота отмены переноса эмбриона по данной причине достоверно не связана с применением КЦ в протоколе овариальной стимуляции. Частота наступления биохимических и клинических беременностей (на перенос эмбриона) у пациенток с уровнем АМГ > 3,4 нг/мл, получавших КЦ в программах овариальной стимуляции, составила 46,87 и 40,62% соответственно против 20,9 и 16,27% в группе пациенток без применения КЦ и была статистически значимо выше (р < 0,05), чем у пациенток, которые не получали КЦ.

В группе пациенток, которым применяли для стимуляции овуляции только препараты ГТ, средняя полученная дозировка препаратов ФСГ была выше, чем в группах с добавлением к схеме стимуляции овуляции КЦ (1867,74 ± 588,44 и 1639 ± 485,63 МЕ соответственно против 1259,87 ± 444,43 и 1621,88 ± 367,29 МЕ), при этом статистически значимо ниже дозировка ФСГ была в подгруппе 1а с применением КЦ и последующим переносом эмбрионов, чем в подгруппе 2а, где применялись только ГТ (р = 0,000).

Заключение. КЦ снижает риск развития СГЯ при применении его с низкими дозами ФСГ, однако при использовании высоких дозировок ФСГ профилактического эффекта не оказывает. Необходим подбор оптимальных стартовых доз ГТ с использованием индивидуального подхода в каждом протоколе стимуляции овуляции для предупреждения СГЯ. Дальнейшее исследование эффективности программ экстракорпорального оплодотворения с использованием КЦ может способствовать формированию групп пациенток (по возрасту до 34 лет, гормональному статусу, длительности стимуляции), которым показано комбинированное применение антиэстрогенов с агонистами ГТ.

Ключевые слова: кломифен цитрат, овариальная стимуляция, синдром гиперстимуляции яичников, экстракорпоральное оплодотворение

Башмакова Н.В., Храмцова А.Ю. Профилактика гиперстимуляции яичников антиэстрогенами в программах экстракорпорального оплодотворения // Женское здоровье и репродукция. 2022. № 4 (55). URL: https://whfordoctors.su/statyi/primenenie-antijestrogenovyh-preparatov-v-profilaktike-razvitija-sindroma-giperstimuljacii-jaichnikov-v-programmah-jekstrakorporalnogo-oplodotvorenija/(дата обращения: дд.мм.гггг)

The use of antiestrogen drugs in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome in in vitro fertilization programs

N.V. Bashmakova, A.Yu. Khramtsova

Ural Research Institute of Maternity and Child Care Russian Ministry of Health

 

Abstract

Study Objective: to determine the effectiveness of clomiphene citrate in reducing the risk of ovarian hyperstimulation syndrome in the protocols of in vitro fertilization with embryo transfer in a stimulated cycle for patients with a predicted high level of ovarian response.

Design: continuous longitudinal comparative retrospective study.

Materials and methods. A retrospective study was conducted on the basis of department of ART, Federal State Budgetary Institution “Ural Research Institute of OMM”, Ministry of Health of Russia. The medical records of 136 patients treated for infertility in the period from 2020 to May 2022 were analyzed. The criterion for inclusion in the study was a high level of anti-muller hormone (AMH) >3.4 ng/ml, which is a risk factor for the development of ovarian hyperstimulation syndrome.

The study was conducted in two stages. At the first stage, 136 patients were divided into two groups. The study group № 1 consisted of 47 patients who received clomiphene citrate in the IVF protocol at a dosage of 100 mg per day for 5 days (the total dose of the drug was 500 mg) together with gonadotropins. Control group № 2 consisted of 89 patients whose IVF protocol included the use of gonadotropins only.

At the second stage, the study groups 1 and 2 were divided into subgroups depending on the cancellation of embryo transfer due to OHSS. Subgroup 1a included 39 patients who received gonadotropins and clomiphene citrate to stimulate ovulation, and who did not have embryo transfer cancellation due to OHSS. Subgroup 1b included 9 patients with the same stimulation protocol, but who had a risk of ovarian hyperreflection or developed OHSS. Subgroup 2a included 63 patients in whom only FSH was used in the IVF protocol and there was no OHSS. Subgroup 2b consisted of 26 patients to whom ovulation stimulation was performed with FSH drugs and who had the cancellation of PE due to OHSS.

Results. The analysis of IVF programs in patients of the main group (group No. 1) and the comparison group (group No. 2) was carried out. The comparison criteria were the quantity and quality of the received eggs, the quantity and quality of transferred embryos on the third and fifth days, the frequency of cancellation of embryo transfer due to risk or ovarian hyperstimulation syndrome, the frequency of biochemical and clinical pregnancy. Clomiphene citrate preparations can be used in IVF programs in combination with gonadotropins in patients with an AMH level >3.4 ng/ml, as this does not affect the number and quality of mature eggs (MII), the quality of transferred embryos, both on the third and on the fifth day after fertilization (p>0.05 in all cases of comparison). Cancellation of embryo transfer due to OHSS or the risk of its development in the group using clomiphene citrate was less common and amounted to 17.02% (n=8), in the group using only gonadotropins - 28.09% (n=25). However, no statistically significant difference was found (p = 0.153), which means that the frequency of PE withdrawal for this reason is not significantly associated with the use of CC in the ovarian stimulation protocol. The incidence of biochemical and clinical pregnancies in patients with AMH levels>3.4 ng/ml treated with clomiphene citrate in ovarian stimulation programs was 32% and 28%, respectively, versus 10.1% and 7.9% in the group of patients without the use of clomiphene citrate, and statistically significantly higher (p = 0.002) than in patients who did not receive this drug.

In the course of scientific work, study groups 1 and 2 were divided into subgroups depending on the cancellation of embryo transfer due to OHSS and the patient who underwent embryo transfer. Subgroup 1a included 39 patients who received gonadotropins with clomiphene citrate to stimulate ovulation and underwent embryo transfer in a stimulated IVF cycle. Subgroup 1b included 8 patients with the same stimulation protocol, but who were at risk of developing or identified early OHSS, who underwent cycle segmentation with cancellation of embryo transfer in the stimulated cycle. Subgroup 2a included 63 patients in whom only FSH was used in the IVF protocol and there was no risk of developing OHSS. Subgroup 2b consisted of 26 patients in whom ovulation was stimulated with FSH preparations and who had embryo transfer canceled due to OHSS. As a result of the study, it was found that in the group of patients who were used only gonadotropin preparations to stimulate ovulation, the average received dosage of FSH preparations was higher than in groups with the addition of clomiphene citrate to the ovulation stimulation scheme (1867.74 ± 588.44 IU and 1639 ± 485 .63 IU versus 1259.87 ± 444.43 IU and 1621.88 ± 367.29 IU), while the FSH dosage was statistically significantly lower in subgroup 1a with the use of CC and subsequent embryo transfer than in subgroup 2a, where only gonadotropins (p=0.000).

Conclusion. Clomiphene citrate reduces the risk of ovarian hyperstimulation syndrome when used with low doses of follicle-stimulating hormone, however, when using high dosages of FSH, it does not have a preventive effect. It is necessary to select the optimal starting doses of gonadotropins with the use of an individual approach in each ovulation stimulation protocol to prevent OHSS. It is necessary to further study the effectiveness of in vitro fertilization programs using clomiphene citrate, with the formation of groups of patients (by age up to 34 years, hormonal status, duration of stimulation) who are shown the combined use of antiestrogens with gonadotropin agonists.

Keywords: in vitro fertilization, clomiphene citrate, ovarian hyperstimulation syndrome, ovarian stimulation

Н.В. Башмакова, А.Ю. Храмцова

ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Екатеринбург

Частота бесплодия в Российской Федерации достигает 15–20%, что считается критическим уровнем для воспроизводства населения и является одним из значимых и сложных медицинских и социально-демографических вопросов [1, 2]. Поддержание репродуктивного здоровья и преодоление проблемы бесплодия являются одними из главных направлений государственных программ в России. Несмотря на продолжительную историю существования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), эффективность проведения программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не меняется и остается на уровне 30–42% [1,2].

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — чрезмерный системный ответ на стимуляцию яичников во время программы ЭКО, характеризующийся широким спектром клинических и лабораторных проявлений. Может быть классифицирован как легкий, умеренный или тяжелый в соответствии со степенью напряженности асцита, увеличения яичников и дыхательных, гемодинамических и метаболических осложнений. СГЯ происходит примерно в 1–5% циклов ЭКО [3].

Патогенез СГЯ интенсивно изучается, однако до сих пор окончательно не ясен. СГЯ рассматривают как системный асептический воспалительный ответ эндотелия сосудов на аномально высокие концентрации половых стероидных гормонов в плазме крови, в программах ЭКО — вследствие проведения контролируемой овариальной стимуляции препаратами гонадотропинов (ГТ), сопровождающийся генерализованным повреждением эндотелия и выраженной сосудистой проницаемостью. СГЯ может развиться сразу после пункции фолликулов яичников или в течение последующих 10 дней на фоне ранней беременности.

Актуальность

Ведение пациентов с развитием СГЯ и купирование симптомов данного синдрома занимает продолжительное время даже при условии проводимого лечения согласно клиническим рекомендациям [3]. В связи с этим наиболее актуальной проблемой ВРТ является профилактика развития СГЯ. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) в своих рекомендациях по овариальной стимуляции 2020 г. приводит доказательные методы для профилактики СГЯ [4]. Однако единого подхода к методам предупреждения данного осложнения нет. Проблема профилактики СГЯ связана со сложностью прогнозирования его развития в каждом отдельном цикле ЭКО. ГТ, являющиеся пусковым механизмом развития СГЯ, используются для проведения контролируемой овариальной стимуляции в программах ЭКО [5]. Стартовые дозировки ГТ подбираются согласно алгоритму подбора дозы препарата на основании возраста пациентки, уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и уровня антимюллерова гормона (АМГ) или количества антральных фолликулов [6, 7]. Однако, несмотря на использование стандартных доз остается риск СГЯ или развивается гиперответ яичников у пациенток с высоким уровнем АМГ [8]. Необходим индивидуальный подбор препаратов и их дозировок на основе прогноза ответа яичников, что обеспечит более безопасную и эффективную программу ЭКО [6, 7, 9].

С целью уменьшения риска развития СГЯ используются различные методики: в программах ЭКО у пациенток с прогнозируемым гиперответом яичников — применение антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (препараты цетрореликс и ганиреликс), замена триггера финального созревания ооцитов на аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, сегментация цикла (отмена переноса эмбриона в цикле стимуляции суперовуляции и криоконсервация полученных эмбрионов) [3, 10]. При сегментации цикла проводят криоконсервацию эмбрионов хорошего и отличного качества [4, 11], а эмбрионы удовлетворительного качества не пригодны к криоконсервированию. Однако при переносе в стимулированном цикле эмбрионов, не пригодных к ветрификации, частота наступления беременности, по данным различных исследований, составляет 12,6–60% [2, 12, 13]. Следовательно, при риске развития СГЯ супружеские пары теряют шанс наступления беременности в свежем цикле.

Постоянно ведутся поиски решения проблемы развития СГЯ у пациенток с прогнозируемым высоким ответом яичников. Одним из препаратов для снижения риска развития СГЯ некоторыми авторами рассматривается применение кломифен цитрата (КЦ) [14, 15]. КЦ — антиэстроген нестероидной структуры, действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. В малых дозах усиливает секрецию ГТ по принципу обратной отрицательной связи: пролактина, ФСГ и лютеинизирующего гормона, что стимулирует развитие фолликулов и овуляцию [16]. При малом содержании в организме эстрогенных гормонов проявляет умеренный эстрогенный эффект. При высоком содержании эстрогенов оказывает антиэстрогенное действие. В больших дозах тормозит секрецию ГТ.

В мировой практике применение антиэстрогеновых препаратов в программах ЭКО вместе с ГТ приводит к снижению используемых дозировок ГТ и частоты развития СГЯ [14, 17–19]. Liang и соавт. показали, что у женщин с высоким и нормальным ответом яичников частота развития СГЯ при использовании КЦ в протоколах ЭКО также снизилась, с 29,2 до 4,3% [20]. При этом уменьшились получаемые пациентами суммарные дозировки ГТ: в группе с гиперответом яичников с 2496,96 до 1827,68 МЕ, а в группе с нормальным ответом — с 2860,28 до 2119,99 МЕ.

Выводы исследований, посвященных влиянию КЦ на количество и качество получаемых яйцеклеток, эмбрионов, частоту переноса эмбрионов, а также на частоту наступления беременности различаются [17, 19]. Необходимо дальнейшее изучение применения КЦ в программах ЭКО для снижения риска развития СГЯ при совместном использовании с низкими дозировками ГТ с целью переноса эмбрионов в стимулированном цикле ЭКО, а также для уменьшения экономических затрат на программу ВРТ.

Цель исследования — определить эффективность применения КЦ в снижении риска развития СГЯ в протоколах ЭКО с переносом эмбрионов в стимулированном цикле для пациенток с прогнозируемым высоким уровнем ответа яичников. 

Материал и методы

Проведено ретроспективное исследование на базе отделения вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ НИИ ОММ. Проанализированы медицинские карты 136 пациенток, проходивших лечение по поводу бесплодия в период с января 2020 по май 2022 г. Критерием включения в исследование служил высокий уровень АМГ (> 3,4 нг/мл), являющийся фактором риска развития СГЯ [3].

На первом этапе исследования 136 пациенток были разделены на две группы. Пациентки 1-й группы (n = 47) в протоколе ЭКО получали 100 мг/сут КЦ в течение 5 дней (общая доза препарата составила 500 мг) совместно с ГТ. Протокол ЭКО пациенток 2-й группы (n = 89) включал применение только ГТ. Группы были сравнимы по возрасту (р = 0,063).

Исследовали количество и качество полученных яйцеклеток, количество и качество переносимых эмбрионов на 3-и и 5-е сутки оплодотворения, определяли частоту отмены переноса эмбрионов в связи с риском или развившимся СГЯ, частоту наступления биохимической и клинической беременности.

На втором этапе нами были проанализированы дозировки ФСГ, полученные в программах ЭКО. Пациентки 1-й и 2-й групп были распределены на подгруппы в зависимости от отмены переноса эмбрионов в связи с СГЯ:

• подгруппа 1а (n = 39) — пациентки, получавших для стимуляции овуляции ГТ и КЦ, и у которых не было отмены переноса эмбриона в связи с СГЯ;
• подгруппа 1б (n = 8) — пациентки с тем же протоколом стимуляции, но у которых был риск гиперответа яичников или развившийся СГЯ;
• подгруппа 2а (n = 63) — пациентки, у которых в протоколе ЭКО использовался только препарат ФСГ и не было СГЯ;
• подгруппа 2б (n = 26) — пациентки, которым стимуляция овуляции проводилась препаратами ФСГ и у которых была отмена ПЭ в связи с СГЯ.

Статистический анализ. Категориальные переменные сравнивали с использованием критерия χ², непрерывные переменные — с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Различия считали достоверными при p < 0,05.

Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel, StatSoft Statistica 6.0, SPSS Statistics.

Результаты

В структуре соматической патологии у пациенток 1-й и 2-й групп наиболее часто встречались ожирение и заболевания щитовидной железы (рис. 1). В 1-й группе у пациенток выявлены заболевания желудочно-кишечного тракта и молочных желез. У пациенток 2-й группы наиболее частыми экстрагенитальными патологиями после ожирения и заболеваний щитовидной железы были болезни сердечно-сосудистой системы  и маркеры генетической тромбофилии. Статистически значимых различий в структуре соматической патологии в исследуемых группах не выявлено.

Рисунок 1. Структура экстрагенитальной патологии у пациенток исследуемых групп.

В медицинских картах пациенток обеих группах были указаны гинекологические заболевания. Наиболее часто встречавшимся гинекологическим заболеванием в обеих группах был синдром поликистозных яичников (табл. 1). Статистически значимых различий в структуре гинекологических заболеваний в исследуемых группах не выявлено. 

Таблица 1. Структура гинекологических заболеваний у пациенток исследуемых групп

В ходе работы проанализирована структура бесплодия пациенток. Наиболее частым фактором бесплодия в обеих группах являлось женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции (N97.0; рис. 2). Статистически значимых различий в структуре факторов бесплодия в исследуемых группах не выявлено.

Рисунок 2. Структура факторов бесплодия у пациенток исследуемых групп.

При анализе программ ЭКО по данным эмбриологических карт суммарно оценивали количество яйцеклеток у всех пациенток, а также количество зрелых ооцитов, что является показателем качества проводимой овариальной стимуляции (табл. 2). По количеству и качеству полученных яйцеклеток в исследуемых группах статистически значимой разницы не выявлено.

Таблица 2. Количество яйцеклеток и зрелых ооцитов у пациенток исследуемых групп

У пациенток обеих групп проводилась сегментация цикла ВРТ по различным причинам. Основной причиной являлся риск или развитие СГЯ. Встречались и клинические случаи (с частотой до 23%) с отменой переноса эмбрионов из-за необходимости проведения предимплантационной генетической диагностики эмбриона. Отмена переноса эмбрионов в связи с риском или возникшим СГЯ в 1-й группе встречалась реже и составила 17,02% (n = 8), во 2-й группе — 28,09% (n = 25). Однако статистически значимой разницы не выявлено (р = 0,153), что означает, что частота отмены ПЭ достоверно не связана с применением КЦ в протоколе овариальной стимуляции.

Нами была также проанализирована структура качества и количества переносимых эмбрионов в обеих группах на 3-и и 5-е сутки оплодотворения согласно методическим рекомендациям Российской ассоциации репродукции человека [21]. На 3-и сутки развития эмбрионов они были отличного и хорошего качества в обеих исследуемых группах (табл. 3), но чаще формировались у пациенток 2-й группы, при этом статистически значимых различий не выявлено.

Таблица 3. Структура качества переносимых эмбрионов в исследуемых группах на 3-и сутки

На 5-е сутки развития эмбрионов наиболее часто в обеих исследуемых группах переносили эмбрионы хорошего качества (табл. 4). Эмбрионы хорошего и отличного качества на 5-е сутки развития чаще формировались у пациенток 1-й группы, однако статистически значимых различий не выявлено.

Таблица 4. Структура качества и количества переносимых эмбрионов в исследуемых группах на 5-е сутки

Частота наступления биохимической беременности на начатый цикл ВРТ в 1-й группе составила 32%, во 2-й группе — 10,1%. Наступление клинической беременности в 1-й группе произошло в 27,7% программ ЭКО, во 2-й группе — в 7,9% (р = 0,002).

Пациенткам обеих групп переносили по одному эмбриону на 3-и или 5-е сутки развития, статистически значимых различий по качеству переносимых эмбрионов в обоих группах на разные дни культивирования эмбрионов не выявлено. В 1-й группе перенос эмбрионов был проведен 32 пациенткам, во 2-й группе — 43 пациенткам.

Частота наступления биохимической беременности на перенос эмбриона в 1-й группе составила 46,87%, во 2-й — 20,9% (р = 0,018). Наступление клинической беременности в 1-й группе произошло в 40,62% программ ЭКО, во 2-й — в 16,27% (р = 0,019). При сравнении обоих параметров частота наступления беременности при применении КЦ совместно с ГТ достоверно выше, чем в протоколах с использованием только ГТ (рис. 3).

Рисунок 3. Частота наступления биохимической и клинической беременности в исследуемых группах на перенос эмбрионов.

На втором этапе исследования нами были проанализированы дозировки ФСГ, полученные женщинами в программах ЭКО. В подгруппах с применением только препаратов ГТ средняя полученная дозировка препаратов ФСГ была выше, чем в группах с добавлением к схеме стимуляции овуляции КЦ (1867,74 ± 588,44 и 1639 ± 485,63 МЕ против 1259,87 ± 444,43 и 1621,88 ± 367,29 МЕ), при этом статистически значимо ниже дозировка ФСГ была в подгруппе 1а с применением КЦ и без отмены переноса эмбрионов, чем в подгруппе 2а, где применялись только ГТ (р = 0,000). В подгруппе 1а суммарная доза ФСГ была ниже, чем в подгруппе 1б (1259,87 ± 444,43 МЕ против 1621,88 ± 367,29 МЕ), но при этом статистически значимой разницы не выявлено (р = 0,069). Пациентки подгрупп 1б и 2б, у которых был СГЯ или риск его развития, получали сравнимую дозу ГТ (1621,88 ± 367,29 против 1639 ± 485,63 МЕ), статистически значимой разницы не выявлено (р = 0,611).

Заключение

Препараты КЦ могут применяться в программах ЭКО в комбинации с ГТ у пациенток с уровнем АМГ > 3,4 нг/мл, т.к. это не влияет на количество и качество зрелых яйцеклеток, качество переносимых эмбрионов как на 3-и, так и на 5-е сутки после оплодотворения (р > 0,05 во всех случаях).

Отмена переноса эмбрионов в связи с СГЯ или риском его развития в группе с применением КЦ встречалась реже и составила 17,02% (n = 8), в группе с применением только ГТ — 28,09% (n = 25). Однако статистически значимой разницы выявлено не было (р = 0,153), что означает, что частота отмены ПЭ по данной причине достоверно не связана с применением КЦ в протоколе овариальной стимуляции.

Частота наступления биохимических и клинических беременностей (на перенос эмбриона) у пациенток с уровнем АМГ > 3,4 нг/мл, получавших КЦ в программах овариальной стимуляции, составила 46,87 и 40,62% соответственно против 20,9 и 16,27% в группе пациенток без применения КЦ и была статистически значимо выше (р < 0,05), чем у пациенток, которые не получали КЦ.

КЦ снижает риск развития СГЯ при применении его с низкими дозами ФСГ, однако при использовании высоких дозировок ФСГ профилактического эффекта не оказывает. Необходим подбор оптимальных стартовых доз ГТ с индивидуальным подходом в каждом протоколе стимуляции овуляции для предупреждения СГЯ.

Необходимо дальнейшее исследование эффективности программ ЭКО с использованием КЦ с формированием групп пациенток (по возрасту до 34 лет, гормональному статусу, длительности стимуляции), которым показано комбинированное применение антиэстрогенов с агонистами гонадотропных гормонов.

1. Российские клинические рекомендации «Женское бесплодие». М.; 2021. [Russian clinical guidelines "Female infertility". Moscow; 2021. (in Russian)]
2. Киселевич М.Ф., Байбуртян Г.А., Абашкина И.И. Клинико-эпидемиологические аспекты женского бесплодия. Научные исследования и разработки в эпоху глобализации: сборник статей международной научно-практической конференции. Уфа; 2017: 193–200. [Kiselevich M.F., Baiburtyan G.A., Abashkina I.I. Clinical and epidemiological aspects of female infertility. Scientific research and development in the era of globalization: collection of articles of the international scientific-practical conference. Ufa; 2017: 193–200. (in Russian)]
3. Российские клинические рекомендации «Синдром гиперстимуляции яичников». ; 2021. [Russian clinical guidelines "Ovarian hyperstimulation syndrome". Moscow; 2021. (in Russian)]
4. Бош Э., Броер С., Гризингер Г. и др. Клинические рекомендации ESHRE: овариальная стимуляция в программах ЭКО и ИКСИ (перевод на русский под ред. проф. В.С. Корсака). Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2021; (2): 34–47. [Bosch E., Broer S., Griesinger G. et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI (translated into Russian under the editorship of Prof. V.S. Korsak). Obstetrics and Gynecology: News. Opinions. Training. 2021; (2): 34–47. (in Russian)] DOI: 10.33029/2303-9698-2021-9-2-34-51
5. Корнеева И.Е., Сароян Т.Т., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю. Синдром гиперстимуляции яичников: этиопатогенез, клиника, диагностика (Часть 1). Акушерство и гинекология. 2013; (7): 8–13. [Korneeva I.E., Saroyan T.T., Kalinina E.A., Smolnikova V.Yu. Ovarian hyperstimulation syndrome: etiopathogenesis, clinic, diagnostics (Part 1). Obstetrics and Gynecology. 2013; (7): 8–13. (in Russian)]
6. Allegra A., Marino A., Volpes A. et al. A randomized controlled trial investigating the use of a predictive nomogram for the selection of the FSH starting dose in IVF/ICSI cycles. Reprod. Biomed. Online. 2017; 34(4):429–438. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.01.012
7. La Marca A., Sunkara S.K. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(1): 124–140. DOI: 10.1093/humupd/dmt037
8. Калугина А.С., Ткачук А.Г. Эффективность применения рекомбинантного лютеинизирующего гормона: логичный выбор для сложного пациента в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Проблемы репродукции. 2019; 25(3): 63–71. [Kalugina A.S., Tkachuk A.G. Effectiveness of recombinant luteinizing hormone application: a logical choice for a complex patient in art programs. Russian Journal of Human Reproduction. 2019; 25(3): 63–71. (in Russian)]. DOI: 10.17116/repro20192503163
9. Ishihara O., Arce J.C.; Japanese Follitropin Delta Phase 3 Trial (STORK) Group. Individualized follitropin delta dosing reduces OHSS risk in Japanese IVF/ICSI patients: a randomized controlled trial. Reprod. Biomed. Online. 2021; 42(5): 909+918. DOI: 10.1016/j.rbmo.2021.01.023
10. Корнеева И.Е., Иванова А.В., Баркалина Н.В. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2004; (1): 43–50. [Korneeva I.E., Ivanova A.V., Barkalina N.V. Ovarian hyperstimulation syndrome: prevention, diagnosis, treatment (literature review). Russian Journal of Human Reproduction. 2004; (1): 43–50. (in Russian)]
11. Клинические рекомендации «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация». ; 2018. [Clinical guidelines "Assisted reproductive technologies and artificial insemination". Moscow; 2018. (in Russian)]
12. Glujovsky D., Quinteiro Retamar A.M., Alvarez Sedo C.R. et al. Cleavage-stage versus blastocyst-stage embryo transfer in assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 5(5): CD002118. DOI: 10.1002/14651858.CD002118.pub6
13. Sun Y., Li E., Feng G. et al. Influence of cleavage-stage embryo quality on the in-vitro fertilization outcome after single embryo transfer in fresh cycles. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2020; 59(6): 872–876. DOI: 10.1016/j.tjog.2020.08.003
14. Kamath M.S., Maheshwari A., Bhattacharya S. et al. Oral medications including clomiphene citrate or aromatase inhibitors with gonadotropins for controlled ovarian stimulation in women undergoing in vitro fertilization. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 11(11): CD008528. DOI: 10.1002/14651858.CD008528.pub3
15. Tokgoz V.Y., Sukur Y.E., Ozmen B. et al. Clomiphene citrate versus recombinant FSH in intrauterine insemination cycles with mono- or bi-follicular development. JBRA Assist. Reprod. 2021; 25(3): 383– DOI: 10.5935/1518-0557.20200106
16. Кломифен. РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/active-substance/klomifen-664
17. Bechtejew T.N., Nadai M.N., Nastri C.O., Martins W.P. Clomiphene citrate and letrozole to reduce follicle-stimulating hormone consumption during ovarian stimulation: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2017; 50(3): 315–323. DOI: 10.1002/uog.17442
18. Jovanovic V.P., Kort D.H., Guarnaccia M.M. et al. Does the addition of clomiphene citrate or letrazole to gonadotropin treatment enhance the oocyte yield in poor responders undergoing IVF? J. Assist. Reprod. Genet. 2011; 28: 1067– DOI: 10.1007/s10815-011-9643-4
19. Исакова Э.В., Корсак В.С., Самойлович Я.А. Оптимальный протокол овариальной стимуляции у доноров ооцитов. Проблемы репродукции. 2019; 25(2): 55–59. [Isakova É.V., Korsak V.S., Samoilovich Ya.A. Optimal protocol of ovarian stimulation in oocyte donors. Russian Journal of Human Reproduction. 2019; 25(2): 55–59. (in Russian)]. DOI: 10.17116/repro20192502155
20. Liang Y., Guo Q., Wu X.H. Does the additional use of clomiphene citrate or letrozole for in vitro fertilization deserve more attention? BMC Pregnancy Childbirth. 2021; 21(1): 275. DOI: 10.1186/s12884-021-03668-x
21. Оценка ооцитов и эмбрионов в лаборатории ВРТ: методические рекомендации. М.; 2021. 17 с. [Evaluation of oocytes and embryos in the ART laboratory: guidelines. Moscow; 2021. 17 p.]