Гормональные средства в стратегиях подготовки эндометрия в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий

Цель обзора: провести анализ современных литературных данных относительно используемых схем подготовки эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, опубликованных в базах Pubmed, Medline и eLibrary.

Основные положения. Обсуждены возможные схемы назначения эстрогенов, прогестерона и прогестагенов, их комбинации, пути введения, дозировки и длительность применения для подготовки эндометрия. Оценена эффективность препаратов в отношении достижения оптимального морфофункционального преобразования эндометрия и частоты наступления беременности. Приведены данные об оценке содержания прогестерона в крови и использовании полученных значений для персонифицированного подбора необходимых доз препарата, а также в качестве прогностического маркера наступления беременности в протоколах с переносом замороженных эмбрионов.

Заключение. Продемонстрирована эффективность применения различных гормональных средств для подготовки эндометрия в программах ВРТ. Индивидуализированный подбор доз препаратов прогестерона является перспективным направлением для поддержки лютеиновой фазы при проведении программ ВРТ.

Ключевые слова: вспомогательные репродуктивные технологии, дидрогестерон, криопротокол, подготовка эндометрия, прогестерон, эндометрий, эстрогены

Коган И.Ю., Гзгзян А.М., Тапильская Н.И. Гормональные средства в стратегиях подготовки эндометрия в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 4 (51). URL: https://whfordoctors.su/statyi/gormonalnye-sredstva-v-strategijah-podgotovki-jendometrija-v-protokolah-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologij/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Hormonal support in endometrial preparation strategies in assisted reproductive technology protocols

I.Yu. Kogan¹, A.M. Gzgzyan^{1, 2}, N.I. Tapilskaya^{1, 3}

¹ D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology; Russia, St. Petersburg

² St. Petersburg State University; Russia, St. Petersburg

³ St. Petersburg State Pediatric Medical University; Russia, St. Petersburg

Objective of the Review: The review article discusses recent literature data towards hormonal support strategies for endometrium preparation in assisted reproductive technologies (ART) programs. The review includes data from foreign and domestic articles published in Pubmed, Medline and eLibrary databases.

Key Points. Potential regimens of estrogen, progesterone and progestagens prescription, their combinations, administration routes, dosage and usage duration for endometrium preparation are discussed. The effectiveness of therapy in achievement of optimal endometrial morphological and functional transformation and pregnancy frequency was evaluated. The data on assessment of peripheral blood progesterone level and its obtained values usage for the personalized selection of drugs required doses, as well as a prognostic marker of pregnancy onset in the protocols with frozen embryos are discussed.

Conclusion. The effectiveness of various hormonal preparation usage for the endometrium preparation in ART programs has been demonstrated. Individualized selection of progesterone drugs required doses is a promising direction for luteal phase supporting during ART programs.

Keywords: endometrium, endometrial preparation, cryoprotocol, assisted reproductive technologies, progesterone, dydrogesterone, estrogens.

И.Ю. Коган¹, А.М. Гзгзян^{1, 2}, Н.И. Тапильская^{1, 3
1} ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург
² ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия, г. Санкт-Петербург
³ ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

Гормональные средства (эстрогены, прогестерон или прогестагены) используются с целью подготовки эндометрия при переносе размороженных эмбрионов (криопротоколы), в программах ВРТ с донорскими ооцитами (подготовка эндометрия реципиентки), а также в программах суррогатного материнства (подготовка эндометрия суррогатной матери).

Пролиферативные изменения эндометрия достигаются с помощью эстрогенов. При этом можно выбрать одни из сопоставимых по эффективности путей введения эстрогенных препаратов — пероральный, трансдермальный или трансвагинальный [1].

Пероральный путь введения прост и удобен. В этом случае эстрадиол подвергается метаболическим превращениям в стенке кишечника и печени. Эстрадиол при этом конвертируется в эстрон (имеет меньший аффинитет к эстрогеновым рецепторам) и эстрона сульфат, в результате чего возрастает соотношение концентраций эстрона и эстрадиола. Однако нормальный уровень эстрадиола достигается с помощью метаболических реакций между вышеперечисленными эстрогенами с участием ферментов 17β-E2-дегидрогеназы, сульфотрансферазы, арилсульфатазы. Эти превращения наблюдаются как в печени, так и в эндометрии. В эндометрии активность ферментов модулируется прогестероном. Минимизация первичных метаболических превращений эстрадиола в печени может быть достигнута при трансдермальном и вагинальном введении эстрадиола [2, 3].

Если достигается желаемый результат, по данным мониторирования УЗИ (адекватное изменение толщины и структуры эндометрия), и пациентка привержена к проводимой терапии, то выбор препарата можно считать оптимальным.

Длительность эстрогенной подготовки эндометрия, как правило, составляет около 2 недель. По данным ряда исследований, частота наступления беременности при подготовке эндометрия реципиентки с помощью эстрогенов и прогестерона в протоколах с донорскими ооцитами была оптимальной при применении эстрогенов от 12 до 19 дней [4].

Подобный выбор длительности эстрогенного прайминга частично обусловлен желанием приблизиться к физиологической длительности первой фазы овуляторного цикла. Уже давно показано, что вариативность длительности менструального цикла детерминируется в основном его фолликулярной фазой (до 84% случаев) [5]. В естественном овуляторном цикле «короткая» первая фаза (менее 11 дней) ассоциирована со снижением частоты наступления беременности. Однако в данном случае негативный эффект может быть связан не только с недостаточной трансформацией эндометрия, но и с нарушением роста фолликула (вплоть до ановуляции) и созревания ооцита [6].

Кроме этого, известно, что уменьшение длительности цикла ассоциировано с увеличением возраста женщины, и снижение шансов наступления беременности в этом случае связано скорее с возрастанием частоты анеуплоидии у эмбрионов [6, 7]. Все эти данные свидетельствуют о том, что сопоставление длительности артифициального протокола с использованием гормональных препаратов для подготовки эндометрия и естественного овуляторного цикла не является вполне корректным.

Экзогенные эстрогены в артифициальных циклах уже в течение 5–7 дней способны вызывать адекватную пролиферацию эндометрия, достаточную для «старта» прогестерона. Считается, что такая короткая подготовка существенно не влияет на частоту имплантации и клинической беременности. Тем не менее имеются сведения и о том, что подобное уменьшение длительности эстрогенного прайминга (< 11 дней) связано с риском ранней потери беременности [8]. Предполагается, что кратковременная экспозиция эстрогенов не обеспечивает полноценные морфофункциональные изменения эндометрия, а приводит лишь к преимущественной стимуляции его поверхностного эпителия, что поддерживает лишь начальные процессы имплантации.

В практике применяются протоколы как с постоянной дозой, так и с повышением дозы эстрогенов (протокол step up) [8, 9]. Стандартная доза эстрадиола валерата составляет 6 мг в сутки [10]. Конверсия между различными способами доставки эстрогенов может быть представлена следующим образом: 0,75 мг микронизированного эстрадиола (пероральной прием) = 1,25 г геля эстрадиола (трансдермальный путь введения) = 1 мг эстрадиола валерата (пероральный или вагинальный путь введения).

Описаны варианты пролонгированного приема эстрогенов (до 100 дней до старта приема прогестерона). По данным S.R. Soares и соавт. (2005), J. Remohi и соавт. (1995), эти варианты подготовки эндометрия не приводят к значительному снижению частоты наступления беременности [8, 11]. Так, в исследовании S.R. Soares и соавт. снижение эффективности циклов происходило только при длительности такого воздействия более 7 недель [8].

Необходимость длительного приема эстрогенов в протоколах подготовки эндометрия ранее была обусловлена необходимостью координации циклов реципиентки и донора ооцитов. В настоящее время в связи с совершенствованием систем витрификации ооцитов эта надобность практически отпала. Однако такой подход представляет научный интерес, поскольку доказывает высокую способность эндометрия отвечать формированием рецептивности к эмбриону при чрезвычайно разнообразных длительности и дозе овариальных стероидов.

Мониторинг артифициального цикла обычно осуществляется с помощью УЗИ. При этом оцениваются толщина и паттерн (структура) эндометрия. Важно оценить и состояние яичников — имеет ли место рост доминантного фолликула. Это является важным моментом мониторинга, поскольку спонтанная активность яичников, рост доминантного фолликула с последующей овуляцией могут существенно изменить «гормональные реалии» лечебного цикла и привести к нарушению нормального хода трансформации эндометрия.

Известно, что оптимальная толщина эндометрия для наступления беременности — 9–14 мм [12]. Негативное влияние толщины эндометрия ≤ 7 мм на частоту наступления беременности доказано для протоколов с переносом размороженных эмбрионов [13].

После эстрогенного прайминга с целью секреторной трансформации и децидуализации эндометрия наступает очередь назначения прогестерона или прогестагенов. Могут быть использованы:

• прогестерон микронизированный (Утрожестан, Ипрожин) в виде капсул для интравагинального или перорального приема, 1 таблетка содержит 100 или 200 мг микронизированного прогестерона;
• прогестерон микронизированный (Крайнон) в виде интравагинальных аппликаторов, 1 аппликатор содержит 90 мг микронизированного прогестерона;
• дидрогестерон (Дюфастон), 1 таблетка для перорального приема содержит 10 мг дидрогестерона;
• прогестерон в форме масляного раствора для внутримышечного введения 10 или 25 мг/мл (то есть 1% или 2,5%)
• недавно зарегистрированный в Российской Федерации препарат прогестерона для подкожного введения на водной основе в суточной дозе 25 мг.

Суточная доза Крайнона составляет 90 мг, Утрожестана — от 400 до 600 мг, реже — 800 мг (без существенной разницы в эффективности). Результаты исследований, касающихся фармакокинетических особенностей интравагинального и перорального применения микронизированного прогестерона, опубликованы еще в 90-х годах прошлого века и свидетельствуют о преимуществах первого пути. Так, в работе K. Nahoul и соавт. выявлено, что максимальная концентрация прогестерона в плазме при интравагинальном введении 100 мг Утрожестана соответствует 4,7 ± 0,8 нг/мл, тогда как при пероральном — 1,5 ± 0,2 нг/мл. Время достижения максимальной концентрации составило 2 ч и 6 ч соответственно.

В работе K. Nahoul и соавт. также показано, что при интравагинальном использовании препарата концентрация прогестерона в плазме крови превышает базальный уровень в течение 48 ч, тогда как при пероральном возвращается к базальному уровню через 6 ч [14].

Конечно, уровень прогестерона в сыворотке крови при интравагинальном применении препаратов, содержащих микронизированный прогестерон, имеет относительное клиническое значение, поскольку при данном пути введения возникает прежде всего эффект «первичного прохождения прогестерона в матку». По данным R.A. Miles и соавт., несмотря на разницу в уровне прогестерона в крови после интравагинального введения микронизированного прогестерона и внутримышечных инъекций его масляного раствора, концентрация прогестерона в эндометрии при вагинальном введении была выше, чем при внутримышечном (соответственно 1,50 ± 2,6 и 0,30 ± 0,1 нг/мг), а при последующем гистологическом исследовании эндометрия через 7 суток после терапии различия между тем или иным режимом лечения отсутствовали [3]. Действительно, данный эффект сопровождается высокими концентрациями гормона в матке и относительно низкими в периферическом кровотоке.

Особенностями пероральных препаратов микронизированного прогестерона являются седативный (транквилизирующий) и диуретический эффекты. Это обусловлено метаболитами микронизированного прогестерона, идентичными прогестерону натуральному (прегнандиолом, прегнанолоном, 20α-дигидропрогестероном, 17-ОН-прогестероном), влияющими на ЦНС и оказывающими антиальдостероновое действие. Доза 200 мг микронизированного прогестерона эквивалентна 25–50 мг спиронолактона.

R.J.B. King и M.I. Whitehead показали, что после эстрогенного прайминга эндометрия 6-дневный курс применения дидрогестерона в дозе 10 мг также приводит к секреторным преобразованиям эндометрия, соответствующим таковым при аналогичном по длительности использовании 200 мг микронизированного прогестерона [15]. Позднее было доказано, что дидрогестерон в дозе 10–20 мг в день в течение 12–14 дней в комбинации с эстрогенами обеспечивает адекватные секреторные преобразования эндометрия [16].

Эффективность дидрогестерона в посттрансферной поддержке в протоколах ЭКО с переносом эмбрионов хорошо изучена. В последних метаанализах не выявлена существенная разница в эффективности использования дидрогестерона перорально и микронизированного прогестерона интравагинально [17]. Средняя суточная доза дидрогестерона в рандомизированном клиническом исследовании составляла от 20 до 40 мг. Дидрогестерон имеет достаточно высокий аффинитет к прогестероновым рецепторам, а следовательно, и невысокую среднюю дозу, вызывающую секреторную трансформацию эндометрия. Дидрогестерон метаболизируется в печени, его метаболит 20α-дигидродидрогестерон является биологически активным веществом [18].

Согласно исследованию, в котором принимали участие 38 исследовательских центров (1031 пациентка), прием дидрогестерона в дозе 30 мг/сут сопоставим по эффективности, переносимости и безопасности с интравагинальным применением микронизированного прогестерона 600 мг/сут [19], а также с интравагинальным введением 8%-ного геля микронизированного прогестерона (90 мг 1 раз день) [18, 20].

Использование дидрогестерона проанализировано и в протоколах подготовки эндометрия в артифициальных циклах [21, 22]. B.H. Rashidi и соавт. (2016) не обнаружили разницу в частоте наступления беременности при использовании дидрогестерона 40 мг/сут и микронизированного прогестерона 800 мг/сут [21]. В исследовании А. Zarei и соавт. (2017) при сравнении двух групп препаратов применены неэквивалентные дозировки (20 мг/сут и 800 мг/сут), что могло повлиять на результаты данной работы [22].

Масляный раствор прогестерона для внутримышечного введения обладает высокой биодоступностью, но его применение связано с болевыми ощущениями и риском инфекционных осложнений. Средняя суточная доза этой формы препарата колеблется от 25 мг до 100 мг без существенной разницы в эффективности [23]. При внутримышечном введении препарата уровень прогестерона в крови быстро достигает высоких значений. Применение подкожной формы препарата прогестерона характеризуется аналогичными показателями фармакодинамики при лучшей комплаентности пациенток.

Необходимость определения уровня прогестерона в течение лютеиновой фазы нуждается в дальнейшем обсуждении. Данные об информативности этого подхода неоднозначны. При такой оценке важно учитывать тип препарата (прогестерон или прогестаген), способ введения, дозы.

Ранее в России и за рубежом проводились работы по оценке функциональной активности желтого тела в естественном менструальном цикле, и в некоторых из них определено, что в нормальных условиях оптимальный уровень прогестерона в крови — 30–40 нмоль/л [24]. Для адекватной трансформации эндометрия и обеспечения его рецептивности необходимо небольшое количество прогестерона [25].

В классических исследованиях показано, что минимальный пороговый уровень для обеспечения фертильности в естественном цикле соответствует 9,4 нг/мл [26]. Однако уже давно стало понятно, что однократное измерение концентрации в крови прогестерона для оценки функциональной способности желтого тела является спорным, поскольку в лютеиновую фазу цикла имеет место флуктуация уровня гормона [27].

В естественном цикле уровень прогестерона в фолликулярной фазе обычно не превышает 0,5 нг/мл, тем не менее он выше содержания эстрадиола в крови это же время (20–300 пг/мл). Для обеспечения секреторных преобразований эндометрия уровень прогестерона должен соответствовать некоторой пороговой величине. По разным оценкам, она находится в пределах от 1 нг/мл до 10 нг/мл [26].

Согласно некоторым исследованиям, даже уровень прогестерона 5 нг/мл вызывает такие же секреторные гистологические изменения эндометрия, какие наблюдаются при концентрации гормона 19,2 ± 6,6 нг/мл. Более того, авторы не нашли разницу в экспрессии девяти факторов рецептивности эндометрия у пациенток с уровнем прогестерона в сыворотке крови 1 нг/мл и 5 нг/мл. Скорее всего, содержание прогестерона в сыворотке крови более 5 нг/мл является минимально достаточным для морфофункциональных преобразований эндометрия [28, 29].

В обзоре Y. Andersen и V. Andersen (2014) описано, что в стимулированных циклах концентрация прогестерона в середине лютеиновой фазы в пределах 80–100 нмоль/л наиболее оптимальна для прогнозирования исхода лечения [30]. По данным мультицентрового проспективного исследования установлено, что для наступления беременности в протоколах ЭКО с переносом эмбрионов при посттрансферной поддержке микронизированным прогестероном (300 мг/сут) оптимальные его уровни в крови составляет 60–100 нмоль/л в раннюю лютеиновую фазу и 50–250 нмоль/л в среднюю лютеиновую фазу. В более раннем исследовании Р. Humaidan и соавт. показано, что низкий уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла ассоциирован с высокой частотой ранних потерь беременности [31].

В последние годы появились данные о том, что содержание прогестерона в сыворотке крови может обладать прогностическим значением в отношении эффективности не только протокола ЭКО с переносом эмбрионов, но также при реализации программ подготовки эндометрия в криопротоколах [32–36].

По данным некоторых исследований, имеется определенный коридор значений содержания прогестерона в крови, оптимальный для наступления беременности, выше и ниже которого эффективность лечебного цикла снижается. Так, например, J.L. Yovich и соавт. при анализе 529 артифициальных циклов подготовки эндометрия в криопротоколе и переносе одной бластоцисты определили, что таким содержанием прогестерона в сыворотке крови является 70–99 нмоль/л (забор крови для исследования производили на 3-й день после переноса эмбриона при суточной дозе микронизированного прогестерона 800 мг) [37]. Ниже и выше этих значений частота наступления беременности снижается с 64% до 44%.

В первом проспективном исследовании на данную тему (Е. Labarta и соавт., 2017) также установлено, что у пациенток, у которых содержание в крови прогестерона не достигало 9,2 нг/мл в день переноса эмбрионов в артифициальном протоколе, частота прогрессирующей беременности снижалась [33]. L.H. Thomsen и соавт. показали, что уровень прогестерона в день переноса эмбрионов менее 34 нмоль/л (препарат микронизированного прогестерона в виде вагинальных свечей 90 мг/день) ассоциирован со снижением показателя наступления беременности [38]. Данный подход имеет важное практическое значение, поскольку уводит нас от многолетней парадигмы «всем одна и та же доза препарата» и позволяет постепенно подойти к индивидуализации лютеиновой поддержки при проведении программ ВРТ.

Сегодня становится ясно, что рецептивность эндометрия обеспечивается не только временем экспозиции прогестерона, но и эффективным уровнем его в сыворотке крови. При этом во всех исследованиях, которые посвящены оценке уровня прогестерона в крови пациенток, наблюдался достаточно сильный разброс данных, свидетельствующий об индивидуальных особенностях абсорбции и метаболизма препарата, определяющих его уровень в тканях-мишенях (в том числе эндометрия). Вероятно, уровень прогестерона в сыворотке крови является закономерным подтверждением индивидуального характера этих процессов.

Кроме этого, R. Fanchin и соавт. и J.M. Ayoubi и соавт. с помощью М-режима УЗИ показали, что низкая концентрация прогестерона в сыворотке крови в день переноса эмбрионов приводит к повышению частоты сокращений миометрия [2, 39]. Поэтому адекватное содержание прогестерона в сыворотке крови может иметь большое значение и для его влияния на миометрий.

Назначение эстрогенов (вернее, продолжение их приема) совместно с прогестероном в лютеиновую фазу цикла имитирует физиологические условия продукции желтым телом обоих стероидов [40]. Опыт некоторых авторов свидетельствует о том, что в большинстве случаев после эстрогенного прайминга назначение только препаратов прогестерона (без эстрогенов) не нарушает секреторные преобразования эндометрия. Предполагается, что в этот период количество эстрадиола может быть небольшим. Это достигается в том числе эндогенной конверсией части прогестерона в эстрадиол. Подобный вариант подготовки приводил в ряде случаев к более ранней менструальной реакции или к кровянистым выделениям в секреторную фазу цикла [41]. Поэтому на практике чаще всего применяется сочетание препаратов прогестерона и эстрогенов.

Определение дня переноса эмбрионов также является актуальной задачей клинической практики. В естественном менструальном цикле имплантация происходит приблизительно через 7 дней после овуляции. При этом содержание в сыворотке крови прогестерона начинает возрастать еще в позднюю фолликулярную фазу цикла перед пиком концентрации ЛГ (за 2–3 дня до него).

Однако уровень прогестерона во время овуляции невысок и находится в пределах 1 нг/мл, что ниже порога секреторной трансформации эндометрия. Поэтому имплантация происходит в среднем только через 7–8 дней после экспозиции более высоких концентраций прогестерона.

Экстраполируя эти данные на артифициальный цикл, получаем следующее правило определения оптимального дня переноса эмбрионов [8–10, 19, 42]: 2-дневный эмбрион целесообразно переносить на 2–3-й день применения прогестерона, 3-дневный — на 3–4-й день, 4-дневный эмбрион (морулу) — на 4–5-й день, бластоцисту — на 5–6-й день [43].

Заключение

Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о существенной эффективности тактики подготовки эндометрия с помощью гормональных средств для реализации программ ВРТ. Индивидуализированный подбор доз препаратов прогестерона является перспективным направлением для поддержки лютеиновой фазы при проведении программ ВРТ.

1. Glujovsky D., Pesce R., Fiszbajn G. et al. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 1: CD006359. DOI: 10.1002/14651858.CD006359.pub2
2. Fanchin R., Righini C., Schönauer L.M. et al. Vaginal versus oral E(2) administration: effects on endometrial thickness, uterine perfusion, and contractility. Fertil. Steril. 2001; 76(5): 994–8. DOI: 10.1016/s0015-0282(01)02841-2
3. Miles R.A., Paulson R.J., Lobo R.A. et al. Pharmacokintecis and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. Fertil. Steril. 1994; 62(3): 485–90. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)56935-0
4. Shapiro H., Cowell C., Casper R.F. The use of vaginal ultrasound for monitoring endometrial preparation in a donor oocyte program. Fertil. Steril. 1993; 59(5): 1055–8. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)55927-5
5. Waller K., Swan S.H., Windham G.C. et al. Use of urine biomarkers to evaluate menstrual function in healthy premenopausal women. J. Epidemiol. 1998; 147(11): 1071–80. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009401
6. Check J.H., Liss J.R., Shucoski K. et al. Effect of short follicular phase with follicular maturity on conception outcome. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2003; 30(4): 195–6.
7. Windham G.C., Elkin E., Fenster L. et al. Ovarian hormones in premenopausal women: variation by demographic, reproductive and menstrual cycle characteristics. Epidemiology. 2002; 13(6): 675–84. DOI: 10.1097/00001648-200211000-00012
8. Soares S.R., Troncoso C., Bosch E. et al. Age and uterine receptiveness: predicting the outcome of oocyte donation cycles. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(7): 4399–404. DOI: 10.1210/jc.2004-2252
9. Escribá M.-J., Bellver J., Bosch E. et al. Delaying the initiation of progesterone supplementation until the day of fertilization does not compromise cycle outcome in patients receiving donated oocytes: a randomized study. Fertil. Steril. 2006; 86(1): 92–7. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2005.12.048
10. Cobo A., de los Santos M.J., Castellò D. et al. Outcomes of vitrified early cleavage-stage and blastocyst-stage embryos in a cryopreservation program: evaluation of 3,150 warming cycles. Fertil. Steril. 2012; 98(5): 1138–46.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.07.1107
11. Remohí J., Gutiérrez A., Cano F. et al. Long oestradiol replacement in an oocyte donation programme. Hum. Reprod. 1995; 10(6): 1387–91. DOI: 10.1093/humrep/10.6.1387
12. El-Toukhy T., Coomarasamy A., Khairy M. et al. The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles. Fertil. Steril. 2008; 89(4): 832–9. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2007.04.031
13. Dain L., Bider D., Levron J. et al. Thin endometrium in donor oocyte recipients: enigma or obstacle for implantation? Steril. 2013; 100(5): 1289–95. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.07.1966
14. Nahoul Kh., Dehennin L., Jondet M. et al. Profiles of plasma estrogens, progesterone and their metabolites after oral or vaginal administration of estradiol or progesterone. 1993; 16(3): 185–202. DOI: 10.1016/0378-5122(93)90064-o
15. King R.J., Whitehead M.I. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Steril. 1986; 46(6): 1062–6. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)49880-8
16. Rees M., Leather A., Pryse-Davies J. et al. A first study to compare two dosages of dydrogesterone in opposing the 50 mg oestradiol implant. Maturitas. 1991; 14(1): 9–15. DOI: 10.1016/0378-5122(91)90142-d
17. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C. et al. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 7: CD009154. DOI: 10.1002/14651858.CD009154.pub3
18. Griesinger G., Blockeel C., Kahler E. et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2020; 15(11): e0241044. DOI: 10.1371/journal.pone.0241044
19. van de Vijver A., Drakopoulos P., Polyzos N.P. et al. Vitrified-warmed blastocyst transfer on the 5th or 7th day of progesterone supplementation in an artificial cycle: a randomised controlled trial. Gynecol. Endocrinol. 2017; 33(10): 783–6. DOI: 10.1080/09513590.2017.1318376
20. Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T. et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a randomized clinical trial. Hum. Reprod. 2018; 33(12): 2212–21. DOI: 10.1093/humrep/dey306
21. Rashidi B.H., Ghazizadeh M., Tehrani Nejad E.S. et al. Oral dydrogesterone for luteal support in frozen-thawed embryo transfer artificial cycles: a pilot randomized controlled trial. Asian Pacific J. Reprod. 2016; 5(6): 490–4. DOI: 10.1016/j.apjr.2016.10.002
22. Zarei A., Sohail P., Parsanezhad M.E. et al. Comparison of four protocols for luteal phase support in frozenthawed Embryo transfer cycles: a randomized clinical trial. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 295(1): 239–46. DOI: 10.1007/s00404-016-4217-4
23. Pritts E.A., Atwood A.K. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Reprod. 2002; 17(9): 2287–99. DOI: 10.1093/humrep/17.9.2287
24. Van Zonneveld P., Te Velde E.R., Koppeschaar H.P.F. Low luteal phase serum progesterone levels in regularly cycling women are predictive of subtle ovulation disorders. Gynecol. Endocrinol. 1994; 8(3): 169–74. DOI: 10.3109/09513599409072451
25. Young S.L. Oestrogen and progesterone action on endometrium: a translational approach to understanding endometrial receptivity. Reprod. Biomed. Online. 2013; 27(5): 497–505. DOI: 10.1016/j.rbmo.2013.06.010
26. Hull M.G., Savage P.E., Bromham D.R. et al. The value of a single serum progesterone measurement in the midluteal phase as a criterion of a potentially fertile cycle (‘ovulation’) derived from treated and untreated conception cycles. Fertil. Steril. 1982; 37(3): 355–60. DOI: 10.1016/s0015-0282(16)46095-4
27. Filicori M., Butler J.P., Crowley W.F. Jr. Neuroendocrine regulation of the corpus luteum in the human. Evidence for pulsatile progesterone secretion. J. Clin. Invest. 1984; 73(6): 1638–47. DOI: 10.1172/JCI111370
28. Usadi R.S., Groll J.M., Lessey B.A. et al. Endometrial development and function in experimentally induced luteal phase deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(10): 4058–64. DOI: 10.1210/jc.2008-0460
29. Young S.L., Lessey B.A., Balthazar U. et al. Defining the relationship between progesterone dose, endometrial histology and gene expression using an in vivo luteal phase defect model. Reprod. Sci. 2011; 18: 273A.
30. Yding Andersen C., Vilbour Andersen K. Improving the luteal phase after ovarian stimulation: reviewing new options. Reprod. Biomed. Online. 2014; 28(5): 552–9. DOI: 10.1016/j.rbmo.2014.01.012
31. Humaidan P., Bredkjaer H.E., Bungum L. et al. GnRH agonist (buserelin) or hCG for ovulation induction in GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum. Reprod. 2005; 20(5): 1213–20. DOI: 10.1093/humrep/deh765
32. Labarta E. Relationship between serum progesterone (P) levels and pregnancy outcome: lessons from artificial cycles when using vaginal natural micronized progesterone. J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(8): 2047–8. DOI: 10.1007/s10815-020-01862-y
33. Labarta E., Mariani G., Holtmann N. et al. Low serum progesterone on the day of embryo transfer is associated with a diminished ongoing pregnancy rate in oocyte donation cycles after artificial endometrial preparation: a prospective study. Reprod. 2017; 32(12): 2437–42. DOI: 10.1093/humrep/dex316
34. Alsbjerg B., Labarta E., Humaidan P. Serum progesterone levels on day of embryo transfer in frozen embryo transfer cycles-the truth lies in the detail. J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(8): 2045–6. DOI: 10.1007/s10815-020-01851-1
35. Volovsky M., Pakes C., Rozen G. et al. Do serum progesterone levels on day of embryo transfer influence pregnancy outcomes in artificial frozen-thaw cycles? J. Assist. Reprod. Genet. 2020; 37(5): 1129–35. DOI: 10.1007/s10815-020-01713-w
36. Boynukalin F.K., Gultomruk M., Turgut E. et al. Measuring the serum progesterone level on the day of transfer can be an additional tool to maximize ongoing pregnancies in single euploid frozen blastocyst transfers. Reprod. Biol. Endocrinol. 2019; 17(1): 102. DOI: 10.1186/s12958-019-0549-9
37. Yovich J.L., Conceicao J.L., Stanger J.D. et al. Mid-luteal serum progesterone concentrations govern implantation rates for cryopreserved embryo transfers conducted under hormone replacement. Reprod. Biomed. Online. 2015; 31(2): 180–91. DOI: 10.1016/j.rbmo.2015.05.005
38. Thomsen L.H., Kesmodel U.S., Erb K. et al. The impact of mid-luteal serum progesterone levels on live birth rates ⸻ a prospective study of 602 IVF/ICSI cycles. Reprod. 2018; 33(8): 1506–16. DOI: 10.1093/humrep/dey226
39. Ayoubi J.M., Fanchin R., Kaddouz D. et al. Uterorelaxing effects of vaginal progesterone: comparison of two methodologies for assessing uterine contraction frequency on ultrasound scans. Fertil. Steril. 2001; 76(4): 736–40. DOI: 10.1016/s0015-0282(01)01998-7
40. Groll J.M., Usadi R.S., Lessey B.A. et al. Effects of variations in serum estradiol concentrations on secretory endometrial development and function in experimentally induced cycles in normal women. Fertil. Steril. 2009; 92(6): 2058–61. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.06.018
41. Yanushpolsky E., Hurwitz S., Greenberg L. et al. Patterns of luteal phase bleeding in in vitro fertilization cycles supplemented with Crinone vaginal gel and with intramuscular progesterone — impact of luteal estrogen: prospective, randomized study and post hoc analysis. Fertil. Steril. 2011; 95(2): 617–20. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2010.04.039
42. van de Vijver A., Polyzos N.P., Van Landuyt L. et al. What is the optimal duration of progesterone administration before transferring a vitrified-warmed cleavage stage embryo? A randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2016; 31(5): 1097–104.
43. Shoham G., Leong M., Weissman A. A 10-year follow-up on the practice of luteal phase support using worldwide web-based surveys. Reprod. Biol. Endocrinol. 2021; 19(1): 15. DOI: 10.1186/s12958-021-00696-2