Изменения миометрия и их влияние на фертильность у пациенток с аденомиозом

Цель исследования: оценить влияние изменений миометрия на реализацию репродуктивной функции у пациенток с аденомиозом.

Дизайн: проспективное когортное исследование.

Материалы и методы. В исследование включены 102 пациентки с ультразвуковыми признаками аденомиоза, планировавшие беременность. Они разделены на две группы: основная (n = 58) — женщины без беременностей и внутриматочных вмешательств в анамнезе, группа сравнения (n = 44) — с наличием таковых. Репродуктивные исходы оценены через 12 месяцев наблюдения. С помощью магнитно-резонансной томографии определены максимальная, минимальная, средняя толщина соединительной зоны, коэффициенты симметрии и распределения. Оценена взаимосвязь между показателями изменений миометрия, в том числе соединительной зоны, и репродуктивными исходами.

Результаты. Частота неблагоприятных репродуктивных исходов (самопроизвольного выкидыша/бесплодия) в основной группе составила 63,8% случаев, в группе сравнения — 68,2% (р > 0,05). У пациенток основной группы частота неблагоприятных репродуктивных исходов была взаимосвязана с показателями максимальной, средней толщины соединительной зоны, коэффициентами симметрии и распределения, степенью поражения миометрия, в группе сравнения — с показателями максимальной, средней толщины соединительной зоны, коэффициентом симметрии.

Заключение. Изменение структуры и функции соединительной зоны матки может вносить весомый вклад в патогенез снижения фертильности у пациенток с аденомиозом, а измерение показателей соединительной зоны на преконцепционным этапе позволяет прогнозировать репродуктивный исход.

Ключевые слова: аденомиоз, бесплодие, магнитно-резонансная томография, невынашивание беременности, соединительная зона матки

И.Ю. Коган¹, Е.К. Орехова², О.А. Жандарова^3
1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург
² ООО «Единые Медицинские Системы»; Россия, г. Санкт-Петербург
³ СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница»; Россия, г. Санкт-Петербург

Введение

Аденомиоз является доброкачественным заболеванием матки, при котором происходит инвазия клеток эндометрия в подлежащий мышечный слой с последующей гиперплазией мышечной ткани, окружающей эндометриальные гетеротопии [1]. Зачастую аденомиоз диагностируется у женщин старшей возрастной группы с аномальными маточными кровотечениями и дисменореей, имеющих в анамнезе внутриматочные вмешательства и беременности [1, 2]. Однако клинический интерес представляют молодые пациентки без отягощенного акушерского анамнеза, но с диагностическими критериями аденомиоза и проблемами с фертильностью [3, 4].

Доказано влияние аденомиоза на фертильность не только как формы эндометриоза, но и как самостоятельного заболевания [4, 5]. У пациенток с аденомиозом определяются и диффузные/очаговые поражения миометрия различной степени и локализации, и изменения соединительной (переходной) зоны матки [6–9]. Она представляет собой внутренний слой миометрия, отличающийся особой структурной организацией, и функционально принимает участие в реализации репродуктивной функции женщины.

Структурные изменения соединительной зоны в настоящее время воспринимаются как один их этапов развития аденомиоза и могут приводить к снижению фертильности у женщин с аденомиозом [9–12].

Цель исследования: оценить влияние изменений миометрия на реализацию репродуктивной функции у пациенток с аденомиозом.

Материалы и методы

В проспективное когортное исследование включены женщины в возрасте 24–39 лет с ультразвуковыми признаками аденомиоза, планировавшие беременность в течение 12 месяцев от момента включения в исследование: 58 пациенток без внутриматочных вмешательств и родов в анамнезе (основная группа), 44 пациентки, имевшие в анамнезе беременности/внутриматочные вмешательства (группа сравнения).

Критериями исключения являлись наличие миоматозного узла, деформирующего полость матки и/или достигающего 30 мм и более в диаметре; гипергонадотропная недостаточность функции яичников, ановуляция, нарушение проходимости маточных труб, мужской фактор бесплодия, требующий применения технологии ИКСИ.

Нами использованы клинический, МРТ, статистический методы исследования.

С помощью МРТ оценены следующие параметры: минимальная, средняя и максимальная толщина соединительной зоны, коэффициент симметрии (разница между максимальной и минимальной толщиной соединительной зоны), коэффициент распределения (отношение максимальной толщины соединительной зоны к толщине всего миометрия), наличие диффузных изменений и очаговых образований в миометрии. Степень распространения неоднородного МР-сигнала определена в третях миометрия. Оценена взаимосвязь между показателями изменений миометрия, в том числе соединительной зоны, и репродуктивными исходами.

Статистическая обработка данных проведена с использованием методов параметрической и непараметрической статистики, бинарной регресси; Отношение шансов определялось с расчетом нижней и верхней границы 95%-ного доверительного интервала. С целью определения значимости различий между качественными показателями сравниваемых групп применялся критерий c² Пирсона. Для оценки взаимосвязи количественных от качественных признаков использовались критерии Манна — Уитни, Краскела — Уоллиса. Для проверки нулевых гипотез применялись уровни значимости (p) < 0,05, p < 0,01, p < 0,001.

Результаты

По анамнестическим данным в группе сравнения самопроизвольный выкидыш зарегистрирован у 30 (68,2%) пациенток, искусственный аборт — у 12 (27,3%), роды — у 27 (61,4%), гистероскопическая полипэктомия — у 18 (40,9%).

По данным МРТ, диффузные изменения миометрия преобладали над очаговыми в обеих группах и диагностированы у 38 (65,5%) пациенток основной группы и у 37 (84,1%) группы сравнения (p = 0,03). Степень распространения неоднородного МР-сигнала в стенке матки менее 1/3 ее толщины встречалась значимо чаще в основной группе: 21 (36,2%) против 7 (15,9%) соответственно (p = 0,02).

Минимальная и средняя толщина соединительной зоны у пациенток группы сравнения существенно превышала показатели у участниц основной группы (p < 0,01). Максимальная толщина, коэффициенты симметрии и распределения соединительной зоны значимо не различались (табл. 1).

Таблица 1. Биометрические показатели соединительной зоны (СЗ) миометрия у пациенток обследованных групп

При этом обнаружено, что количество внутриматочных вмешательств, беременностей и родов в анамнезе пациенток группы сравнения не оказывало влияние на биометрические показатели соединительной зоны, в обеих группах на данные показатели также не влияли возраст пациенток, возраст менархе и длительность менструального стажа (количество менструальных циклов с менархе, оцененное в годах), уровни в сыворотке крови гонадотропинов, пролактина, эстрадиола и прогестерона во вторую фазу менструального цикла.

В обеих группах выявлена значимая взаимосвязь между степенью распространения неоднородного МР-сигнала в миометрии и показателями средней, максимальной толщины соединительной зоны, коэффициентами симметрии и распределения. С увеличением степени распространения неоднородного МР-сигнала биометрические показатели возрастали (табл. 2). Характер изменений миометрия (очаговые/диффузные изменения) не был значимо взаимосвязан с биометрическими параметрами соединительной зоны.

Таблица 2. Взаимосвязь биометрических показателей соединительной зоны (СЗ) и степени распределения неоднородного магнитно-резонансного сигнала в миометрии у пациенток обследованных групп

Примечание. Различия между показателями внутри группы при разном распределении неоднородного МР-сигнала статистически значимы: (*) — p < 0,001, (**) — p < 0,01.

Частота беременности в основной группе составила 25 (43,1%), в группе сравнения — 17 (38,6%); частота образования ретрохориальной гематомы — 8 (13,8%) и 10 (22,7%) соответственно; частота самопроизвольного выкидыша — 4 (6,9%) и 3 (6,8%) (во всех случаях р > 0,05). При этом в обеих группах прерывание беременности происходило на сроках до 8 недель.

В основной группе установлена статистически значимая взаимосвязь между частотой возникновения ретрохориальной гематомы и коэффициентом симметрии: у пациенток с ретрохориальной гематомой исходный (до наступления беременности) коэффициент симметрии соединительной зоны значимо превышал таковой у женщин без данного осложнения — 3,1 [2,5; 3;6] мм против 5,8 [4,0; 8,6] мм (р = 0,04). Кроме того, выявлено, что частота образования ретрохориальной гематомы у пациенток этой группы зависела от степени распределения неоднородного МР-сигнала в миометрии (χ² = 7,6; р = 0,02). А частота самопроизвольного выкидыша не зависела от биометрических показателей соединительной зоны (p > 0,05).

Подобные закономерности не выявлены у пациенток группы сравнения. При самопроизвольном выкидыше в данной группе исходные показатели средней, максимальной толщины соединительной зоны и коэффициент симметрии были выше таковых у пациенток с прогрессирующей беременностью: 10,1 [8,6; 11,2] мм против 6,7 [4,6; 8,5] мм (p = 0,03); 15,0 [13,4; 17,0] мм против 9,1 [7,1; 11,0] мм (p = 0,02); 9,7 [7,5; 13,7] мм против 5,1 [3,0; 6,0] мм (p = 0,03).

Наличие очаговых изменений миометрия, а также степень распределения неоднородного МР-сигнала в миометрии не оказывали влияния на частоту формирования ретрохориальной гематомы в обеих группах.

Частота неблагоприятных репродуктивных исходов (самопроизвольного выкидыша или бесплодия) в основной группе составила 37 (63,8%), в группе сравнения — 30 (68,2%) (р > 0,05). У пациенток основной группы с неблагоприятными репродуктивными исходами максимальная, средняя толщина, коэффициенты симметрии и распределения соединительной зоны превышали таковые у женщин с благоприятным репродуктивным исходом (табл. 3).

Более того, выявлена взаимосвязь между степенью поражения миометрия (распределение неоднородного МР-сигнала, оцененное в третях миометрия) и частотой неблагоприятных репродуктивных исходов у участниц основной группы (χ² = 9,62, р = 0,008).

У пациенток группы сравнения при неблагоприятных репродуктивных исходах максимальная, средняя толщины, коэффициент симметрии значимо превышали показатели у пациенток с благоприятным репродуктивным исходом (см. табл. 3).

Таблица 3. Биометрические показатели соединительной зоны (СЗ) матки у пациенток в зависимости от репродуктивного исхода

Для определения факторов, влияющих на шанс неблагоприятного репродуктивного исхода (бесплодия или самопроизвольного выкидыша) у пациенток с аденомиозом также проведен многофакторный анализ. Выполнена оценка влияния четырех групп факторов: клинико-анамнестических данных, результатов гормонального обследования, данных УЗИ и МРТ (табл. 4).

Таблица 4. Факторы, влияющие на шанс неблагоприятного репродуктивного исхода у пациенток обследованных групп

* Для сравнения благоприятного и неблагоприятного репродуктивного исхода.

Согласно представленным данным, шанс неблагоприятного репродуктивного исхода у пациенток с аденомиозом повышают следующие факторы: средняя толщина соединительной зоны > 7,0 мм; максимальная толщина ≥ 10 мм; коэффициент симметрии соединительной зоны > 5 мм; коэффициент распределения соединительной зоны ≥ 40%; степень распределения неоднородного МР-сигнала > 2/3 толщины миометрия; длительность менструального стажа ≥ 15 лет (см. табл. 4).

Определены и пороговые величины показателей соединительной зоны для вероятности неблагоприятного репродуктивного исхода 70% для пациенток с паритетом и внутриматочными вмешательствами и без таковых: средняя толщина соединительной зоны — 8,1 и 6,7 мм соответственно, максимальная толщина — 11,7 и 10,2 мм, коэффициент симметрии — 7,2 и 9,3 мм (во всех случаях p < 0,05).

Обсуждение

Наличие признаков аденомиоза и изменений соединительной зоны у пациенток репродуктивного возраста, может быть сопряжено с высоким риском самопроизвольного выкидыша бесплодия и осложнения течения беременности в виде образования ретрохориальной гематомы в первом триместре [13, 14]. Для оценки изменения соединительной зоны с ее высококачественной визуализацией может использоваться МРТ, которая позволяет комплексно оценить поражение всего миометрия при аденомиозе и определить величины биометрических показателей соединительной зоны, значимых для наступления и течения беременности: максимальную, минимальную, среднюю толщину, коэффициент симметрии и распределения соединительной зоны [8, 15].

Соединительная зона представляет собой внутренний миометрий, сократительная активность которого обеспечивает транспорт гамет и яйцеклетки [16, 17]. Морфологические изменения миоцитов соединительной зоны: гипертрофия, структурные изменения ядер и митохондрий, избыточное накоплением миелина — нарушают ее контрактильность, что приводит к дисперистальтике соединительной зоны, нарушению транспорта сперматозоидов в область маточных труб, а также может препятствовать удержанию эмбриона в полости матки.

Согласно полученным нами результатам, увеличение коэффициента симметрии соединительной зоны на преконцепционном этапе у пациенток без внутриматочных вмешательств и беременностей в анамнезе способно нарушать ее сократительную функцию, и это в сочетании с высокой степенью повреждения миометрия при аденомиозе приводит к нарушению нормального развития волны инвазии трофобласта с последующим формированием ретрохориальной гематомы.

Развитие аденомиоза сопряжено с увеличением продукции хемотаксических и проангиогенных факторов в эндометрии (ИЛ-6, ИЛ-10, сосудистого эндотелиального фактора роста, каталазы и ряда других) [18]. Хроническое воспаление признано одним из факторов бесплодия, так как оказывает прямое негативное влияние на имплантацию, а дисбаланс проангиогенных факторов вызывает нарушение ангиогенеза, последующее снижение адаптационных возможностей сосудистого русла и гемодинамические изменения во время гестации [19, 20].

У пациенток с наличием родов и/или внутриматочными вмешательствами в анамнезе при самопроизвольном выкидыше более выражено негативное влияние увеличения средней, максимальной толщины соединительной зоны и коэффициента симметрии, что позволяет рассматривать вероятность негативного влияния органического повреждения стенок матки на репродуктивный исход.

Полученные нами данные частично согласуются с результатами работы N. Lazzarin и соавт. [21], которые установили, что максимальная толщина и коэффициент симметрии у пациенток с привычным невынашиванием превышают таковые у женщин с неосложненным течением беременности в анамнезе.

Нарушение гравидарной трансформации эндометрия и внутреннего миометрия, соединительной зоны на этапах оплодотворения, децидуализации и имплантации могут быть ассоциированы с нарушениями ключевых процессов в начале гестации, что приводит к репродуктивным неудачам [22].

Увеличение толщины соединительной зоны является одним из факторов имплантационных неудач в циклах ВРТ [23, 24]. Наши результаты частично подтверждают полученные ранее единичные данные о величинах биометрических показателей соединительной зоны, ассоциированных с неблагоприятным репродуктивным исходом, не только в циклах ЭКО, но и в естественных циклах. Однако оценка пороговых величин соединительной зоны, значимых для показателей фертильности, согласно наличию паритета и внутриматочных вмешательств, ранее не проводилась. Нами впервые произведена комплексная оценка влияния всех пяти показателей соединительной зоны на репродуктивные исходы.

Заключение

Изменение структуры и функции соединительной зоны матки может вносить весомый вклад в патогенез снижения фертильности у пациенток с аденомиозом, а измерение показателей соединительной зоны на преконцепционным этапе позволяет прогнозировать репродуктивный исход, они также отражают степень прогрессирования заболевания.

1. Larsen S.B., Lundorf E., Forman A. et al. Adenomyosis and junctional zone changes in patients with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(2): 206–11. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2011.03.003
2. Mahajan N., Kaur S., Alonso M.R. Window of implantation is significantly displaced in patients with adenomyosis with previous implantation failure as determined by endometrial receptivity assay. J. Hum. Reprod. Sci. 2018; 11(4): 353–8. DOI: 10.4103/jhrs.JHRS_52_18
3. Buggio L., Dridi D., Barbara G. Adenomyosis: impact on fertility and obstetric outcomes. Reprod. Sci. 2021; 28(11): 3081–4. DOI: 10.1007/s43032-021-00679-z
4. Shi J., Dai Y., Zhang J. et al. Pregnancy outcomes in women with infertility and coexisting endometriosis and adenomyosis after laparoscopic surgery: a long-term retrospective follow-up study. BMC Pregnan. Childbirth. 2021; 21(1): 383. DOI: 10.1186/s12884-021-03851-0
5. Sharma S., Bathwal S., Agarwal N. et al. Does presence of adenomyosis affect reproductive outcome in IVF cycles? A retrospective analysis of 973 patients. Reprod. Biomed. Online. 2019; 38(1): 13–21. DOI: 10.1016/j.rbmo.2018.09.014
6. Reinhold C., Tafazoli F., Mehio A. et al. Uterine adenomyosis: endovaginal US and MR imaging features with histopathologic correlation. Radiographics. 1999; 19(suppl.): S147–60. DOI: 10.1148/radiographics.19.suppl_1.g99oc13s147
7. Leyendecker G., Bilgicyildirim A., Inacker M. et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study. Gynecol. Obstet. 2015; 291(4): 917–32. DOI: 10.1007/s00404-014-3437-8
8. Chapron С., Vannuccini S., Santulli P. et al. Diagnosing adenomyosis: an integrated clinical and imaging approach. Hum. Reprod. Update. 2020; 26(3): 392–411. DOI: 10.1093/humupd/dmz049
9. Szubert M., Koziróg E., Olszak O. et al. Adenomyosis and infertility-review of medical and surgical approaches. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2021; 18(3): 1235. DOI: 10.3390/ijerph18031235
10. Vannuccini S., Tosti C., Carmona F. et al. Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms. Reprod. Biomed. Online. 2017; 35(5): 592–601. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.06.016
11. Ibrahim M.G., Sillem M., Plendl J. et al. Myofibroblasts are evidence of chronic tissue microtrauma at the endometrial-myometrial junctional zone in uteri with adenomyosis. Sci. 2017; 24(10): 1410–18. DOI: 10.1177/1933719116687855
12. Meylaerts L.J., Wijnen L., Ombelet W. et al. Uterine junctional zone thickness in infertile women evaluated by MRI. J. Magn. Reson. Imaging. 2017; 45(3): 926–36. DOI: 10.1002/jmri.25422
13. Kunz G., Herbertz M., Beil D. et al. Adenomyosis as a disorder of the early and late human reproductive period. Reprod. Biomed. Online. 2007; 15(6): 681–5. DOI: 10.1016/s1472-6483(10)60535-4
14. Kishi Y., Suginami H., Kuramori R. et al. Four subtypes of adenomyosis assessed by magnetic resonance imaging and their specification. Am. J. Obstet. 2012; 207(2): 114–17. DOI: 10.1016/j.ajog.2012.06.027
15. Bazot M., Darai E. Role of transvaginal sonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of uterine adenomyosis? Fertil. Steril. 2018; 109(3): 389–97. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.024
16. Hunt S., Abdallah K.S., Ng E. et al. Impairment of uterine contractility is associated with unexplained infertility. Semin. Reprod. Med. 2020; 38(1): 61–73. DOI: 10.1055/s-0040-1716409
17. Kuijsters, Methorst W.G., Kortenhorst M.S.Q. et al. Uterine peristalsis and fertility: current knowledge and future perspectives: a review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2017; 35(1): 50–71. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.03.019
18. Harada T., Khine Y.M., Kaponis A. et al. The impact of adenomyosis on women's fertility. Obstet. Gynecol. Surv. 2016; 71(9): 557–68. DOI: 10.1097/OGX.0000000000000346
19. Carrarelli P., Yen C.F., Funghi L. et al. Expression of inflammatory and neurogenic mediators in adenomyosis: a pathogenetic role. Reprod. Sci. 2017; 24(3): 369–75. DOI: 10.1177/1933719116657192
20. Harmsen M.J., Wong C.F.C., Mijatovic V. et al. Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2019; 25(5): 647–71. DOI: 10.1093/humupd/dmz024
21. Lazzarin N., Exacoustos C., Vaquero E. et al. Uterine junctional zone at three-dimensional transvaginal ultrasonography in patients with recurrent miscarriage: a new diagnostic tool? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 174: 128–32. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2013.12.014
22. Funamizu A., Fukui A., Kamoi M. et al. Expression of natural cytotoxicity receptors and cytokine production on endometrial natural killer cells in women with recurrent pregnancy loss or implantation failure, and the expression of natural cytotoxicity receptors on peripheral blood natural killer cells in pregnant women with a history of recurrent pregnancy loss. Obstet. Gynaecol. Res. 2017; 43(11): 1678–86. DOI: 10.1111/jog.13448
23. Maubon A., Faury A., Kapella M. et al. Uterine junctional zone at magnetic resonance imaging: a predictor of in vitro fertilization implantation failure. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010; 36(3): 611–18. DOI: 10.1111/j.1447-0756.2010.01189.x

Коган И.Ю., Орехова Е.К., Жандарова О.А. Изменения миометрия и их влияние на фертильность у пациенток с аденомиозом // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 4 (51). URL: https://whfordoctors.su/statyi/izmenenija-miometrija-i-ih-vlijanie-na-fertilnost-u-pacientok-s-adenomiozom/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Structural changes in the myometrium and their impact on fertility in patients with adenomyosis

I.Yu. Kogan¹, E.K. Orekhova², O.A. Zhandarova³

¹ D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology; Russia, St. Petersburg

² EMS Family clinic; Russia, St. Petersburg

³ Municipal Mariinskaya hospital; Russia, St. Petersburg

 Study Objective: To estimate the influence of myometrial changes on reproduction in patients with adenomyosis.

Study Design: prospective cohort study.

Materials and Methods. 102 patients with ultrasound features of adenomyosis, who were going to conceive, were included in to the research. Patients were divided in two groups: The main group (n = 58) — nulliparous patients with no history of previous intrauterine interventions, the comparison group (n = 44) — multipara women with any of those. After 12 moths we have evaluated pregnancy outcomes. Junctional zone thickness was measured at the thickest (the maximal junction zone) and the thinnest part (the minimal junction zone) on MRI. Average thickness of the junctional zone, differential and ratio of junctional zone thickness and myometrium thickness were also measured. The correlation between myometrial changes, including JZ, and reproductive outcomes was assessed.

Study Results. A total of 37 of 58 (63,8%) patient in the main group had an adverse pregnancy outcomes (miscarriage/infertility), in the comparison group — 30 of 44 (68,2%) p > 0.05. In patients of the main group, the frequency of the adverse pregnancy outcomes had a correlation with the values of the maximum and average thickness, differential and ratio of the zone to myometrium thickness, also the degree of myometrial lesion, in the comparison group — with the maximum and average thickness, also the differential.

Conclusion. The study demonstrated myometrial and JZ changes as a determinant in fertility outcomes. Evaluations of the JZ characteristics by MRI allow estimating pregnancy outcomes in patients with adenomyosis.

Keywords: adenomyosis, uterine junctional zone, miscarriage, infertility, magnetic resonance tomography.