Актуальные биофизические и биохимические предикторы преэклампсии

Цель обзора: провести обзор современных источников научной литературы, освещающих вопросы современных методов диагностики преэклампсии.

Основные положения. Преэклампсия — наиболее опасное осложнение беременности, приводящее к материнской и перинатальной смертности. Дисфункция сосудистого эндотелия служит важным звеном патогенеза преэклампсии. Состояние сосудистого эндотелия во время беременности служит фактором прогноза развития преэклампсии. В обзоре представлены наиболее крупные клинические исследования, посвященные изучению прогностической значимости маркеров эндотелиальной дисфункции в отношении развития преэклампсии. Описаны современные методы оценки функции эндотелия, включая определение биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции, роль микроРНК в развитии преэклампсии, а также современные и неинвазивные функциональные пробы оценки эндотелиальной дисфункции.

Заключение. Ранняя диагностика преэклампсии является актуальной задачей. Разработка новых критериев поможет преждевременно выявить женщин с риском развития преэклампсии, что позволит снизить материнскую и перинатальную смертность.

Ключевые слова: маркеры эндотелиальной дисфункции, микроРНК, неинвазивный функциональный тест, преэклампсия

Постникова Т.Б., Мозговая Е.В. Актуальные биофизические и биохимические предикторы преэклампсии // Женское здоровье и репродукция. 2022. № 3 (54). URL: https://whfordoctors.su/statyi/aktualnye-biofizicheskie-i-biohimicheskie-prediktory-prejeklampsii/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Current biophysical and biochemical predictors of preeclampsia

T.B. Postnikova¹, Е.V. Mozgovaya^1,2

¹ The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott, Saint-Petersburg, Russia

²Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Faculty of Medicine, St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia

Abstract

Objective of the Review: conduct a review of modern sources of scientific literature covering the issues of modern methods of diagnosing preeclampsia.

Basic provisions. Preeclampsia is the most dangerous complication of pregnancy leading to maternal and perinatal mortality. Dysfunction of the vascular endothelium is an important link in the pathogenesis of preeclampsia. Assessment of the state of the vascular endothelium during pregnancy is a studied method for predicting the development of this disease. The article is a review of the largest clinical studies devoted to the study of the prognostic significance of markers of endothelial dysfunction in relation to the development of preeclampsia. It describes modern methods for assessing endothelial function, including the determination of biochemical markers of endothelial dysfunction, the role of microRNAs in the development of preeclampsia, as well as modern and non-invasive functional tests for assessing endothelial dysfunction.

Conclusion. To date, the issues of early diagnosis of preeclampsia are still relevant. The development of new criteria will help to prematurely identify women at risk of developing preeclampsia, which will reduce maternal and perinatal mortality.

Key words: Preeclampsia, markers of endothelial dysfunction, microRNA, non-invasivefunctional test

Т.Б. Постникова¹, Е.В. Мозговая^1,2

¹ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»; Россия, Санкт-Петербург

² ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия, Санкт-Петербург

Преэклампсия (ПЭ) — крайне опасное осложнение 2-й половины беременности, которое занимает третье место в списке причин материнской смертности и в 15% случаев является причиной преждевременных родов. Это одно из самых опасных и загадочных осложнений беременности с чрезвычайно сложной и до сих пор недостаточно изученной патофизиологией [1].

В патогенезе ПЭ инициирующим фактором служит ишемия плаценты, которая может быть вызвана неадекватным гестационным ремоделированием спиральных артерий матери, нарушением процессов инвазии трофобласта, блокадой спиральных артерий из-за врожденной или приобретенной тромбофилии. Развитие ишемии плаценты приводит к усилению апоптоза в структуре плаценты с попаданием некротических остатков и микрочастиц трофобластического происхождения в кровь матери. Эти изменения вызывают запуск системного воспалительного ответа: активацию иммунных клеток и системы комплемента, синтез провоспалительных цитокинов и, как следствие, развитие эндотелиальной дисфункции (ЭД) [2].

Биохимические маркеры

ПЭ — это, в конечном итоге, заболевание плаценты, вызванное дисфункцией синцитиотрофобластов. Ангиогенные факторы, фактор роста плаценты, растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 и растворимый эндоглин, происходящие по крайней мере частично из синцитиотрофобласта, являются биомаркерами с прогностическим потенциалом ПЭ и связанных с ней неблагоприятных исходов [3]. Исходя из этого множество работ посвящено исследованию биохимических маркеров в развитии ПЭ.

Избыточный плацентарный антиангиогенный фактор, растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt1) противодействуют фактору роста эндотелия сосудов и фактору роста плаценты и вызывает генерализованную ЭД у этих женщин [4, 5]. Эндоглин, корецептор для трансформации факторов роста-β1 и -β3, высоко экспрессируется на клеточных мембранах эндотелия сосудов и синцитиотрофобластов. Плацентарный эндоглин активируется при ПЭ, высвобождая растворимый эндоглин в кровоток матери. Растворимый эндоглин представляет собой антиангиогенный белок, который может ингибировать передачу сигналов фактора роста-β1 в сосудистой сети. Растворимый эндоглин и sFlt1 — два антиангиогенных белка, действующих через разные механизмы, могут объединяться, вызывая ЭД и тяжелую ПЭ [6, 7]. 

Молекулярно-генетические маркеры

В последние годы инициированы исследования с целью выявления микроРНК, ассоциированных с ПЭ. МикроРНК — это короткие некодирующие РНК, осуществляющие посттранскрипционную регуляцию экспрессии генов. Они содержатся в плацентарной ткани, материнском кровотоке, пуповинной крови и эндотелиальных клетках пуповины. Установлено, что в плаценте синтезируется около 600 различных типов микроРНК. Некоторые микроРНК детектируются на протяжении всей беременности (miR-30a*, 92b*, 100, 205, 218, 455-3p, 455-5p и др.), другие — только на определенных сроках беременности. Установлены микроРНК, которые участвуют в регуляции различных функций клеток трофобласта, таких как пролиферация (miR-137, 141, 155, 376c, 378a-5p и 675), дифференцировка (miR-17/92 и 424), миграция, инвазия (miR-18a, 21, 34a, 29b, 137, 155, 376c и 378a-5p), апоптоз (miR-18a, 29b, 101 и 182) и ангиогенез (miR-15a, 15b, 16, 17/92, 29b, 126 и 155). Выявлены микроРНК, мишенями которых являются компоненты сигнальных путей NF-κB (Let-7), фактор роста-β (miR-181), ренин-ангиотензиновая система (miR-27a, 155, 199b и 429), мРНК эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS3) (miR-93, 155, 205, 224, 424, 451 и 491), антигена главного комплекса гистосовместимости класса I HLAG (miR-133a), интерлейкина-6 IL6 (miR-181, Let-7). Очевидно, что нарушение регуляции генной экспрессии в плаценте может запускать патологические процессы, препятствующие ее нормальному росту и функционированию. Показано, что профиль внеклеточных микроРНК в плазме крови меняется по ходу беременности, отражая изменения, происходящие в плаценте. Поэтому микроРНК-профили могут как уточнять понимание патофизиологии ПЭ, так и служить маркерами прогнозирования заболевания [8, 9].

Предполагается, что основным продуцентом внеклеточных микроРНК при беременности являются клетки трофобласта. Они генерируют экзосомы, микровезикулы, апоптотические тельца, содержащие микроРНК. Плацентарные микроРНК присутствуют в крови беременных в комплексе с белками семейства AGO или белками липидов высокой плотности, могут влиять на процессы миграции и инвазии клеток трофобласта в область спиральных артерий матки. ПЭ сопровождается изменением в содержании микроРНК, которые ингибируют миграцию (miR-210 и 519d) и инвазию трофобласта (miR-181a, 210, 517c и 519d). В то же время ряд микроРНК, ассоциированных с ПЭ, способствуют миграции (miR-195 и 21) и инвазии (miR-18a, 21, 195 и 223) клеток трофобласта. В экспериментах in vitro показано, что некоторые микроРНК влияют на миграцию (miR-18a, 126, 29a, 152 и 223) и инвазию (miR-29a) клеток эндотелия. При ПЭ отмечаются изменения в содержании микроРНК, регулирующих сопряженные процессы морфогенеза — апоптоз и пролиферацию. МикроРНК miR-29a участвуют в активации апоптоза, miR-18a, 21 и 182, наоборот, подавляют программируемую клеточную гибель.

Существенную роль в патогенезе ПЭ играют нарушения функций эндотелия, которые могут возникать вследствие поступления в материнский кровоток выделяемых плацентой «воспалительных» факторов. К таким факторам могут относиться микроРНК. Так, miR-195, 210, 335 и 584 способствуют возникновению ЭД. Интересно, что для miR-195, 335 и 584 мишенью является мРНК эндотелиальной NOS3. Таким образом, микроРНК, ассоциированные с ПЭ, вовлечены в регулирование многих процессов, важных для благоприятного протекания беременности [10]. Дальнейшее изучение возможности использования экспрессии различных микроРНК в качестве предикторов ПЭ представляется весьма актуальным.

Недостаточное на сегодняшний день понимание патогенеза ПЭ существенно ограничивает разработку достоверных прогностических методов обследования и эффективных мер профилактики.

ЭД — это последовательность перманентной иммунной активации, приводящая к изменению как фенотипа, так и функций эндотелиальной клетки и внеклеточного слоя, связанного с клеточной мембраной, — эндотелиального гликокаликса. Провоспалительное воздействие на эндотелий неизбежно влияет на молекулярную структуру эндотелиального гликокаликса, который представляет собой высокоорганизованный полианионный комплекс, образованный липид-углеводными (закрепленные на мембране гликосфинголипидами), белково-углеводными (гликопротеины и протеогликаны) конъюгатами и гликозаминогликанами, расположенными на просветной поверхности эндотелиальных клеток. Протеогликаны эндотелиального гликокаликса в основном представляют собой синдеканы, глипиканы и эндоканы. Углеводная часть этих протеогликанов состоит из цепей гликозаминогликанов: гепарансульфатов, хондроитинсульфатов, дерматансульфатов. Гепарансульфаты составляют 50–90% протеогликанов в эндотелиальном гликокаликсе. Связывающей и стабилизирующей структурной единицей эндотелиального гликокаликса является гиалуроновая кислота [11].

Многочисленные исследования демонстрируют, что эндотелиальный гликокаликс опосредует и регулирует ключевые функции эндотелиальных клеток, включая регуляцию сосудистого тонуса и тромборезистентность, и эти функции нарушаются во время ПЭ. Принимая во внимание, что эндотелиальный гликокаликс и его компоненты претерпевают изменения при патологических условиях, приводящих к активации эндотелия, можно предположить, что эндотелиальный гликокаликс играет определенную роль в патогенезе ПЭ. Рассмотрение повреждения эндотелиального гликокаликса как ключевого фактора ПЭ может стать новым подходом к профилактике, лечению и реабилитации пациенток с ПЭ [12].

Методы оценки функции эндотелия с использованием биохимических маркеров не получили широкого распространения в клинической практике в силу их высокой стоимости, а также неспецифичности и выраженной лабильности результатов в зависимости от внешних условий (времени проведения теста, состояния испытуемого, наличия сопутствующих воспалительных заболеваний и т.д.). При этом функциональные тесты оценки эндотелийзависимой вазодилатации весьма перспективны в отношении прогнозирования ПЭ, особенно в сочетании с другими специфическими маркерами патологии беременности. Термин «эндотелийзависимая вазодилатация» обозначает вазомоторную реакцию артерий (дилатацию) в ответ на выброс клетками эндотелия NO — мощного эндогенного вазодилататора. Увеличение синтеза NO в эндотелиоцитах происходит под действием возросшей силы напряжения сдвига. Данный механизм лежит в основе всех неинвазивных тестов, применяемых с целью оценки эндотелийзависимой вазодилатации [13].

Неинвазивные методы диагностики

Доклиническая диагностика ПЭ представляет значительные трудности. В широкой практике ее диагностируют по уже имеющимся клиническим признакам, лабораторными и инструментальными методами исследования. Все они важны для диагностики этого тяжелого осложнения беременности, но не являются прогностическими признаками на доклиническом этапе.

Наиболее эффективное медицинское устройство для неинвазивной оценки ЭД — EndoPAT, который используется в ведущих медицинских учреждениях, научно-исследовательских центрах и на клинической стадии фармацевтических исследований более чем в 40 странах. Аппарат получил широкое признание в качестве стандартного метода оценки ЭД. Его действие основано на неинвазивной технологии измерения сигнала периферического артериального тона (PAT). Фиксируются изменения пульсирующего объема пальцев без проведения каких-либо болезненных и рискованных инвазивных процедур. Неинвазивный датчик PAT, который используется с устройством, представляет собой новый тип пальцевого плетизмографа, который оказывает равномерное давление на дистальные две трети пальца, включая его кончик.

Система EndoPAT включает измерительное устройство, поддерживающее пару модифицированных плетизмографических биодатчиков, которые фиксируются на пальце, что уменьшает артефакты движения. Уникальная особенность биодатчиков PAT состоит в том, что они создают однородное субдиастолическое поле давления на дистальные две трети пальцев, включая их кончики. Такое давление предотвращает скопление дистальной венозной крови, которое может вызвать веноартериолярный вазоконстрикционный рефлекс, и снимает напряжение артериальной стенки, что создает больший динамический диапазон измеряемого сигнала PAT.

Результат исследования на аппарате EndoPAT выводится в виде индекса реактивной гиперемии (RHI) — соотношения величины пре- и постокклюзионного периферического артериального тонуса (амплитуда на тестируемой руке, разделенная на аналогичную величину, измеренную на контрольной руке).

Метод позволяет диагностировать ЭД с чувствительностью 82% и специфичностью 77%. Отмечена высокая корреляция функциональной пробы на ЭД прибором EndoPАТ с общеизвестным маркером состояния эндотелия — уровнем NO3 [14].

EndoPAT при беременности

В исследовании A.H. Brandao c соавт. доказана прогностическая значимость динамики прироста эндотелийзависимой вазодилатации в течение беременности в отношении развития ПЭ у женщин группы высокого риска [15]. Всего в исследование была включена 91 беременная в первой половине гестации. Тест с реактивной гиперемией проводили дважды: на 16–19-й и 24–27-й неделях гестации. В процессе наблюдения женщин распределили на 3 группы. В 1-ю вошли 8 беременных, у которых ПЭ развилась ранее 34-й недели гестации; 2-ю группу составили 11 беременных с поздним развитием ПЭ, после 34-й недели; у 72 женщин уровень АД оставался нормальным на протяжении всей беременности, они вошли в 3-ю, контрольную группу. Результаты первого исследования эндотелийзависимой вазодилатации всех женщин (на 16–19-й неделе гестации) достоверно не различались. При этом повторное обследование (на 24–27-й неделе гестации) выявило значимые различия в функции сосудистого эндотелия. Так, среди женщин с ранним и поздним развитием ПЭ прирост диаметра плечевой артерии после окклюзионной пробы составил 4,0 ± 6,0 и 3,0 ± 3,0% соответственно, что существенно меньше, чем в 3-й группе (9,0 ± 5,0%; p < 0,05). В отличие от беременных первых двух групп, женщины 3-й группы демонстрировали достоверную положительную динамику эндотелийзависимой вазодилатации между первым и повторным измерением (Δ+2,78%). При последующем статистическом анализе было показано, что динамика прироста диаметра артерии во II триместре беременности менее 2,5% обладает положительной прогностической ценностью в отношении последующего развития ПЭ в 36,9% случаев и отрицательной — в 97,6% случаев у пациенток с высоким риском (чувствительность 94,7%, специфичность 56,9%).

В.В. Астафьев и соавт. обследовали 20 первобеременных с одноплодной беременностью на сроке 36–38 нед с помощью аппарата EndoPAT [16]. Все пациентки были без выраженных клинических симптомов ПЭ и в течение беременности антигипертензивной и антиоксидантной терапии не получали. При обследовании пациенток с помощью аппарата EndoPAT у всех беременных показатель RHI был менее 0,51, что соответствовало проявлениям ЭД. Полученные данные коррелировали с уровнем биохимических маркеров ЭД сыворотки крови: фактор роста эндотелия сосудов — 160,4 ± 19,5 пг/мл, фактор некроза опухоли-α — 24,0 ± 1,9 пг/мл, молекулы адгезии сосудистого эндотелия — 30,4 ± 3,5 нг/мл, молекулы межклеточной адгезии — 717,5 ± 23,9 нг/мл. Таким образом, EndoPAT целесообразно использовать для ранней (доклинической) диагностики ПЭ, что позволит не только уменьшить время и затраты на обследования, но и раньше начать лечебные и профилактические мероприятия.

В 2018 г. группа чешских ученых опубликовала статью о влиянии предыдущих беременностей и сердечно-сосудистых факторов риска на функцию эндотелия сосудов в группе из 264 женщин в период от 3 до 11 лет после родов [17]. У 114 пациенток были симптомы ПЭ: у 28 — без тяжелых признаков, у 86 — с тяжелыми признаками. У 40 пациенток с ПЭ беременность была прервана до 34 нед гестации (ранняя ПЭ), 74 пациентки родили после 34 нед беременности (поздняя ПЭ). У 16 из 114 пациенток была ТЭЛА с HELLP-синдромом. Девять беременностей с задержкой роста плода были прерваны до 32 нед гестации, 19 детей с задержкой внутриутробного развития родились после 32 нед гестации. Исследовали функцию микроциркуляторного русла с помощью прибора EndoPАТ и определяли связь между функцией эндотелия сосудов и послеродовой экспрессией цельной периферической крови микроРНК.

У части женщин с сосудистой ЭД имелись аберрантные профили экспрессии микроРНК, ассоциированных с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями (miR-1-3р, 23а-3р и 499а-5р). Более низкие значения RHI также коррелировали с повышенной экспрессией miR-1-3p, 23a-3p и 499a-5p в цельной периферической крови. Низкие значения RHI чаще встречались у женщин молодого и среднего возраста с более высоким индексом массы тела и центральным ожирением, которые рассматриваются как факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [17].

В Словении исследовали беременных женщин на предмет предшествующего риска ПЭ и тестировали на биофизические и биохимические маркеры [18]. Биофизические маркеры включали артериальное давление (АД), сонографические маркеры и EndoPAT. В когорту вошли 125 беременных пациенток, у 31 из которых развилась только ПЭ (13 пациенток были на сроке < 34 нед беременности), у 16 ​​была только задержка внутриутробного развития плода (ЗРП) (12 пациенток были на сроке < 34 нед), у 42 были ЗРП и ПЭ (22 пациентки были на сроке < 34 нед).

Во всех случаях уровни растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 и растворимого эндоглина были значительно повышены. Уровень ингибина А были значительно выше при чистой ПЭ, но зафиксировано много экстремальных значений, что делало его плохим дифференцирующим фактором. Более высокие допплеровские индексы пульсации артерий матки были обнаружены во всех группах при сходных индексах резистентности и пиках систолической скорости. Значительно различающийся уровень маркеров между ПЭ и ЗРП был обнаружен при использовании артериальной жесткости, которая была в 10 раз выше при ПЭ; одновременно с повышением индекса реактивной гиперемии и ПЭ, и ЗРП сопровождались небольшим повышением уровня плацентарного белка PP 13. Более высокие допплеровские индексы пульсации артерий матки были обнаружены при ПЭ, ЗРП и ПЭ+ЗРП при сходных индексах резистентности и пиках систолической скорости [18].

Одним из неинвазивных методов оценки функции эндотелия во время беременности является ультразвуковой метод, называемый поток-опосредованной дилатацией плечевой артерии. Этот метод измеряет функцию эндотелия, вызывая реактивную гиперемию (которая основана на выработке оксида азота и биодоступности) путем временной окклюзии и измерения полученного относительного увеличения диаметра кровеносных сосудов. Однако этот метод зависит от квалификации персонала, дорог и не всегда доступен для рутинного исследовательского использования. Это означает, что существует потребность в неинвазивном, точном, доступном и надежном методе, который можно было бы использовать отдельно или в сочетании с другими маркерами при скрининге пациенток на риск ПЭ. Метод EndoPAT является неинвазивным, простым в использовании, независимым от пользователя и немедленным, и обеспечивает автоматически рассчитанные результаты для оценки функции эндотелия.

В 2017 г. J. Iputo и соавт. установили наличие и характер жесткости артерий у женщин, перенесших ранее ПЭ [19]. В проспективном лонгитудинальном исследовании приняли участие 36 женщин, ранее перенесших ПЭ, и 86 небеременных женщин из контрольной группы, у которых в анамнезе была неосложненная беременность. Отражение материнской волны (индекс аугментации) и скорость каротидно-бедренной пульсовой волны оценивали неинвазивно, с использованием аппланационной тонометрии на приборе SphygmoCor. Функцию эндотелия определяли на приборе EndoPAT.

Скорость пульсовой волны у женщин с ПЭ в анамнезе была значительно выше, чем у небеременных женщин контрольной группы, до 3 мес после родов (p < 0,05), затем снижалась до недостоверных значений. Все показатели АД (центральное и плечевое давление) были выше у женщин с ранней ПЭ по сравнению с небеременными контрольными женщинами в течение 1 года после родов. Регионарная (аортальная) артериальная жесткость, хотя и сохраняется в течение некоторого времени после родов, носит преходящий характер у женщин, ранее перенесших ПЭ. Тем не менее повышение АД у женщин, ранее перенесших ПЭ, является показателем нарушения эластичности артерий [19].

А. Meeme и соавт. включили в исследование 215 участниц: 105 женщин с ПЭ и 110 беременных с нормальным АД [20]. При двумерном корреляционном анализе выявлена ​​достоверная обратная связь между RHI и диастолическим АД, паритетом и средним АД, а также отсутствие связи с возрастом матери, индексом массы тела, систолическим АД или общим количеством факторов риска преждевременных родов. Обнаружено, что RHI значительно ниже у пациенток с ПЭ по сравнению с беременными с нормальным АД. Поскольку RHI зависит от состояния эндотелия, эти результаты указывают на то, что у женщин с ПЭ действительно имеется ЭД.

Результаты описанного выше исследования с большим числом пациенток ясно показывают, что RHI, измеренный с помощью EndoPAT, может использоваться в качестве дополнения к измерению АД при оценке ЭД при ПЭ. Однако, поскольку известно, что ЭД предшествует клинической ПЭ, возникает важный вопрос: можно ли использовать EndoPAT для скрининга и идентификации пациенток до начала клинической ПЭ?

А. Meeme и соавт. проведено проспективное когортное исследование беременных женщин с нормальным АД, включающее беременных в I или начале II триместра и наблюдаемых до родов, для определения возможности использовать измерение RHI с помощью EndoPAT в качестве предиктора ПЭ [20]. Не было обнаружено статистически значимой разницы в RHI между пациентками, у которых развилась ПЭ с ранним и поздним началом (p > 0,05). Эти данные позволяют предположить, что ЭД может быть центральным механизмом, участвующим в патофизиологии как при ранней, так и при поздней ПЭ.

Таким образом, в арсенале акушера-гинеколога есть следующий комплекс предикторов ПЭ (таблица).

Таблица. Актуальные предикторы преэклампсии

Заключение

На сегодняшний день комплекс предикторов ПЭ не полностью охватывает все риски ее развития и зачастую позволяет диагностировать это осложнение беременности только при появлении клинической картины.

Существует необходимость в разработке новых дополнительных методов предикции и ранней диагностики ПЭ. Изучение причин нарушения экспрессии микроРНК позволит более детально изучить патогенез развития ПЭ. EndoPAT может диагностировать ЭД еще на этапе прегравидарной подготовки, следовательно, может использоваться для скрининга пациенток с ПЭ на ранних сроках беременности до появления первой симптоматики и использоваться в качестве одного из предикторов данного сиптомокомплекса. Данный метод менее инвазивен, намного проще в использовании, не требует углубленного обучения и может использоваться для быстрой и надежной оценки состояния большого количества пациенток.

1. Сексенова А.Б., Нургалиева Л.И., Кистаубаева Л.Т., Мырзабаева Н.Н. Преэклампсия тяжелой степени: возможности ранней диагностики в амбулаторных условиях. Вестник КАЗНМУ. 2022; (1): 56–59. [Seksenova A.B., Nurgalieva L.I., Kistaubaeva L.T., Myrzabaeva N.N.. Pre-eclampsia of severe degree: the possibility of early diagnosis in the outpatient setting. Bulletin of KAZNMU. 2022; (1): 56–59. (in Russian)]. DOI: 10.53065/kaznmu.2022.37.88.008
2. Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Алексашкина К.А., Кулакова М.В. Особенности кровотока в венозном протоке плода при беременности, осложненной преэклампсией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019; 19(4): 53–57. [Ivanova O.Yu., Ponomareva N.A., Aleksashkina K.A., Kulakov M.V. Features of blood flow in the venous duct of the fetus during pregnancy complicated by preeclampsia. Russian Bulletin of the Obstetrician-Gynecologist. 2019; 19(4): 53–57. (in Russian)]. DOI: 10.17116/rosakush20191904153
3. Flint J., Cerdeira A.S., Redman C.W., Vatish M. The role of angiogenic factors in the management of preeclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2019; 98(6): 700–707. DOI: 10.1111/aogs.13540
4. Капустин Р.В. Возможности прогнозирования и профилактики преэклампсии у беременных с сахарным диабетом. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(3): 20–29. [Kapustin R.V. Possibilities of predicting and preventing preeclampsia in pregnant women with diabetes mellitus. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2018; 67(3): 20–29. (in Russian)]. DOI: 10.17816/JOWD67320-29
5. Эристова С.Х. Методы доклинической диагностики преэклампсии. Сравнение биохимических и инструментальных методов исследования. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2018; 5(3): 128–131. [Eristova S.Kh. Methods of preclinical diagnosis of preeclampsia. Comparison of biochemical and instrumental research methods. Archive of Obstetrics and Gynecology V.F. Snegirev. 2018; 5(3): 128–131. (in Russian)]. DOI: 18821/2313-8726-2018-5-3-128-131
6. Shivalingappa , Toporsian M., Lam C. et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat. Med. 2006; 12(6): 642–649. DOI: 10.1038/nm1429
7. Габидуллина Р.И., Ганеева А.В., Шигабутдинова Т.Н. Предикторы преэклампсии. Скрининг и профилактика в I триместре беременности. Гинекология. 2021; 5(23): 128–131. [Gabidullina R.I., Ganeeva A.V., Shigabutdinova T.N. Predictors of preeclampsia. Screening and prevention in the first trimester of pregnancy. Gynecology. 2021; 5(23): 128–131. (in Russian)]. DOI: 26442/20795696.2021.5.201213
8. Пакин В.С., Вашукова Е.С., Капустин Р.В. и др. Оценка уровня микроРНК в плаценте при тяжелом гестозе на фоне гестационного сахарного диабета. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(3): 110–115. [Pakin V.S., Vashukova E.S., Kapustin R.V. et al. Assessment of microRNA levels in the placenta in severe preeclampsia against the background of gestational diabetes mellitus. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2017; 66(3): 110–115. (in Russian)]. DOI: 10.17816/JOWD663110-115
9. Вашукова Е.С., Глотов А.С., Баранов В.С. МикроРНК, ассоциированные с преэклампсией. Генетика. 2020; 56(1): 5–20. [Vashukova E.S., Glotov A.S., Baranov V.S. MicroRNAs associated with preeclampsia. Genetics. 2020; 56(1): 5–20. (in Russian)]. DOI: 31857/S0016675819080162
10. Matsubara K., Matsubara U., Uchikura U., Sygiyama Т. Pathophysiology of preeclampsia. The role of exoomes. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(5): 2572. DOI: 10.3390/ijms22052572
11. Aldecoa C., Llau V., Nuvials X., Artigas A. Role of albumin in the preservation of endothelial glycocalyx integrity and the microcirculation: a review. Ann. Intensive Care. 2020; 10(1): 85. DOI: 10.1186/s13613-020-00697-1
12. Зиганшина М.М., Долгушина Н.В., Куликова Г.В. и др. Оценка экспрессии гликанов в эпителиальных структурах эндометрия как предиктивный фактор рецептивности эндометрия. Гинекология. 2020; 22(6): 38–43. [Ziganshina M.M., Dolgushin N.V., Kulikova G.V. et al. Evaluation of glycan expression in endometrial epithelial structures as a predictive factor in endometrial receptivity. Gynecology. 2020; 22(6): 38–43. (in Russian)]. DOI: 10.26442/20795696.2020.6.200490
13. Дикур О.Н., Копылов Ф.Ю. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при беременности как компонента комплексной оценки риска развития преэклампсии. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2014; 1(2): 7–13. [Dikur O.N., Kopylov F.Yu. Clinical significance of endothelial dysfunction during pregnancy as a component of a comprehensive risk assessment for preeclampsia. Archive of Obstetrics and Gynecology V.F. Snegirev. 2014; 1(2): 7–13. (in Russian)]
14. Мозговая Е.В., Постникова Т.Б., Аржанова О.Н. и др. Выявление риска развития гестоза (преэклампсии) и оценкаэффективности его профилактики с помощью неинвазивногометода исследования функции эндотелия. Журнал акушерства и женских болезней. 2015; 64(3): 58–68. [Mozgovaya E.V., Postnikova T.B., Arzhanova O.N. et al. Identification of the risk of developing preeclampsia (preeclampsia) and assessing the effectiveness of its prevention using a non-invasive method for studying the function of the endothelium. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2015; 64(3): 58–68. (in Russian)]. DOI: 17816/JOWD64358-68
15. Brandao A.H., Félix L.R., do CarmoPatrício E. et al. Difference of endothelial function during pregnancies as a method to predict preeclampsia. Gynecol. Obstet. 2014; 290(3): 471–477. DOI: 10.1007/s00404-014-3243-3
16. Астафьев В.В., Новрузова Д.Р. ENDOPAT в ранней диагностике преэклампсии. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2015; 2(4): 28. [Astafiev V.V., Novruzova D.R. ENDOPAT in the early diagnosis of preeclampsia. Archive of Obstetrics and Gynecology V.F. Snegirev. 2015; 2(4): 28. (in Russian)]
17. Hromadnikova , Kotlabova K., Dvorakova L., Krofta L. Evaluation of vascular endothelial function in young and middle-aged women with respect to a history of pregnancy, pregnancy-related complications, classical cardiovascular risk factors, and epigenetics. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(2): 430. DOI: 10.3390/ijms21020430
18. Sharabi-Nov A., Kumar K., Vodušek F.V. et al. Establishing a differential marker profile for pregnancy complications near delivery. Diagn. Ther. 2020; 47: 471–484. DOI: 10.1159/000503388
19. Iputo , Wandabwa J., Meeme A. et al. Arterial stiffness in women previously with preeclampsia from a semi-rural region of South Africa. Clin. Exp. Hypertens. 2019; 41(1): 36–43. DOI: 10.1080/10641963.2018.1441858
20. Meeme , Mammen M., Namugowa A., Buga G.A.B. Endothelial dysfunction and arterial stiffness in pre-eclampsia demonstrated by the EndoPAT method. Cardiovasc. J. Afr.2017; 28(1): 23–29. DOI: 10.5830/CVJA-2016-047