Возможности интерферонотерапии при вирусных инфекциях у беременных

Цель исследования: уточнение эффективности иммунотерапии рекомбинантным интерфероном (ИФН) α-2b человека при герпесвирусной инфекции у беременных на основе сопоставления диагностических результатов и клинических данных, а также состояния новорожденных.

Дизайн: проспективное исследование.

Материалы и методы. Обследовали 131 беременную в возрасте 18–37 лет, их плоды и новорожденных. Участниц были разделены на две группы. В I группу включены 69 женщин с герпесвирусной инфекцией, которые наблюдались во время беременности и получали базисную терапию, II группа включала 62 беременных, которые в дополнение к базисной терапии получали рекомбинантный ИФН α-2b. В эту группу вошли беременные, у которых вирус либо его присутствие в организме обнаруживались хотя бы одним из методов исследования. Наличие маркеров вируса простого герпеса (ВПГ) определяли в динамике начиная со II триместра и до родов. Оценивалось также состояние детей, родившихся от ВПГ-инфицированных матерей.

Результаты. У 113 (86,3%) беременных при первичном обследовании присутствовали анти-ВПГ-IgG антитела, у 18 (13,7%) женщин анти-ВПГ-IgG антитела отсутствовали. По мере увеличения гестационного срока частота обнаружения вируса или его ДНК у беременных I группы увеличивалась. Только при высоком уровне ИФН-α сыворотки вирус не обнаруживал своего присутствия в организме. У беременных II группы по мере прогрессирования беременности частота выявления вируса или его присутствия снижалась. На этапе 3-го визита вирусологическими методами ни вирус, ни его присутствие в организме не обнаруживались.

В I группе симптомы перинатального повреждения центральной нервной системы (ЦНС) выявлены у 13 (18,8%) детей. Во II группе симптомы повреждения ЦНС были выражены в меньшей степени. У 9 (14,5%) новорожденных обнаружено гипоксически-ишемическое поражение мозга. В I группе внутриутробная инфекция (ВУИ) диагностирована у 10 (14,5%) новорожденных. Во II группе было только 5 (8,1%) детей с ВУИ. По данным микробиологических исследований, у детей от матерей II группы микробная контаминация обнаружена в 4 (6,4%) наблюдениях, в I группе — у 34 (49,3%) детей.

Заключение. Рекомбинантный ИФН α-2b человека оказывает регулирующее влияние на синтез ИФН, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Данные вирусологической диагностики и состояние новорожденных также подтверждают эффективность интерферонкорригирующей терапии у беременных с герпесвирусной инфекцией

Ключевые слова: внутриутробная инфекция, герпесвирусная инфекция, задержка внутриутробного роста, интерферон, рекомбинантный интерферон α-2b человека, фетоплацентарный комплекс

Петрухин В.А., Новикова С.В., Бочарова И.И., Ефимкова Е.Б. Возможности интерферонотерапии при вирусных инфекциях у беременных // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 1 (48). URL: https://whfordoctors.su/statyi/vozmozhnosti-interferonoterapii-pri-virusnyh-infekcijah-u-beremennyh/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Interferon therapy for viral infections in pregnant women

V.A. Petruchin, S.V. Novikova, I.I. Bocharova, E.B. Efimkova

Purpose of the study: to clarify the effectiveness of immunotherapy of herpesvirus infection by recombinant interferon (IFN) α-2b in pregnant women  based on a comparison of diagnostic results and clinical data, as well as the condition of newborns.

Design: prospective study.

Materials and methods. We examined 131 pregnant women aged 18–37 years, their fetuses and newborns. The participants were divided into two groups. Group I included 69 women with herpesvirus infection who were observed during pregnancy and received basic therapy, group II included 62 pregnant women who, in addition to basic therapy, received recombinant IFN α-2b. This group included pregnant women in whom the virus or its presence in the body was detected by at least one of the research methods. The presence of markers of the herpes simplex virus (HSV) was determined over time from the second trimester to delivery. The condition of children born to HSV-infected mothers was also assessed.

Results. During the initial examination, 86.3% of pregnant women had anti-HSV-IgG antibodies, 13.7% of women had no anti-HSV-IgG antibodies. As the gestational age increased, the frequency of detection of the virus or its DNA in pregnant women of group I increased. The virus did not detect its presence in the body only with a high serum IFN-α level. In pregnant women of group II, as pregnancy progressed, the frequency of detection of the virus or its presence decreased. At the stage of the 3rd visit, neither the virus nor its presence in the body was detected by virological methods.

In group I, symptoms of perinatal damage to the central nervous system (CNS) were detected in 13 (18.8%) children. In group II, the symptoms of CNS damage were less pronounced. Hypoxic-ischemic brain damage was found in 9 (14.5%) newborns. In group I, intrauterine infection (IUI) was diagnosed in 10 (14.5%) newborns. Group II had only 5 (8.1%) children with IUI. According to microbiological studies, in children from mothers of group II, positive results were obtained in single observations (6.4%). The number of positive results in group I was 49.3%.

Conclusion. Recombinant human IFN α-2b has a regulatory effect on IFN synthesis, which provides optimal antiviral protection. The data of virological diagnostics and the condition of newborns also confirm the effectiveness of interferon-correcting therapy in pregnant women with herpesvirus infection.

Петрухин В.А., Новикова С.В., Бочарова И.И., Ефимкова Е.Б.

ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии», Россия, г. Москва

Наличие инфекционного процесса вызывает развитие ряда патологических и компенсаторно-приспособительных реакций у беременной женщины. К их числу относятся индукция аутоиммунных процессов и депрессия иммунного ответа. Это усугубляет патологическое влияние инфекции на организм матери и плода, создавая порочный круг [1]. В результате снижается устойчивость фетоплацентарного комплекса и к инфекционным агентам, и к условно-патогенным микроорганизмам.

Известно, что течение и исход заболевания зависят от скорости включения в процесс противоинфекционной защиты, в первую очередь противовирусной защиты организма системы интерферона (ИФН). Нарушение функционирования системы ИФН у беременных со смешанной урогенитальной инфекцией (УГИ), значительная частота перинатальных осложнений, в том числе плацентарной недостаточности и внутриутробной инфекции (ВУИ), ассоциированных с нарушением интерфероногенеза, недостаточная эффективность традиционных методов лечения смешанных инфекций являются несомненным основанием для изучения применения интерферонотерапии в акушерстве.

На основе ИФН-α создан целый ряд лекарственных средств [2], одно из которых — рекомбинантный ИФН α-2b человека, разрешенный к использованию у беременных начиная со II триместра.

Герпетическая инфекция создает серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности: с ней связаны до 30% спонтанных абортов на ранних сроках и свыше 50% на поздних сроках гестации, появление неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных и детей более старшего возраста [3, 4]. Известно, что серьезную угрозу для здоровья беременной и ее ребенка представляют не только клинически выраженные, но и так называемые инаппарантные формы инфекции, для выявления которых требуются комплексные исследования [1, 4, 5].

Целью проведенного нами исследования стало уточнение эффективности иммунотерапии рекомбинантным ИФН α-2b человека при герпесвирусной инфекции у беременных на основе сопоставления диагностических результатов и клинических данных, а также состояния новорожденных.

Материалы и методы

Проспективно наблюдали и обследовали 131 беременную, их плоды и новорожденных. Участниц были разделены на две группы. В I группу включены 69 женщин с герпесвирусной инфекцией, которые наблюдались во время беременности и получали базисную терапию (вазоактивные препараты, витамины, препараты железа). II группа включала 62 беременных, которые в дополнение к базисной терапии получали рекомбинантный ИФН α-2b человека. В эту группу вошли беременные, у которых вирус либо его присутствие в организме (ДНК) обнаруживались хотя бы одним из методов исследования. Рекомбинантный ИФН α-2b назначался по разработанной нами схеме.

Наличие маркеров вируса простого герпеса (ВПГ) определяли в динамике начиная со II триместра и до родов. Оценивалось также состояние детей, родившихся от ВПГ-инфицированных матерей.

Обследование осуществляли в три этапа: в сроке гестации 14–22 недели, через 4 недели после скрининга и накануне родоразрешения. После рождения исследования на маркеры ВПГ были проведены у новорожденных [6].

В составе комплексного обследования производили вирусологические (быстрый культуральный метод, БКМ), молекулярно-биологические (ПЦР, ПЦР-rt) и серологические исследования (твердофазный ИФА). При этом определяли уровни IgM, IgG и авидность Ig. Материалами для исследований служили образцы мочи, крови и урогенитальных соскобов. Кроме того, измеряли уровни ИФН сыворотки (ИФН-α и ИФН-γ) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8). На всех этапах исследования план обследования оставался без изменений [5].

Возраст пациенток варьировал от 18 до 37 лет, при этом во II группе он был в среднем на 4,5 года больше. Анамнез пациенток обеих групп характеризовала высокая частота вирусных и интеркуррентных инфекций. Наиболее часто встречались ветряная оспа (до 65%), ОРВИ (до 45%), грипп (до 80%). Экстрагенитальные заболевания, определяющие высокий риск инфекционно-воспалительных заболеваний, имели место у 4 (5,8%) участниц I группы и у 18 (29%) участниц II группы.

Соматический анамнез обследованных отягощали эндокринные заболевания (до 6,5%), заболевания ЖКТ (до 20%), сердечно-сосудистой системы (до 29%) и органов зрения (до 25%). Гинекологические заболевания также наблюдались в I и во II группах у 77% и 97% соответственно. Обследование на наличие ИППП выявило высокую инфицированность — 58%. Единственный возбудитель УГИ имелся у 30% женщин.

Анализ репродуктивной функции показал, что первородящих среди обследованных было 38 (55,1%) в I и 24 (38,7%) во II группе. В то же время первобеременных в I группе было 24 (34,8%), а во второй — 17 (27,4%). Только у 5 (8,1%) обследованных II группы в анамнезе были отмечены ранние репродуктивные потери. Поздние репродуктивные потери во II группе встречались в 3 раза чаще (15 случаев). Неблагоприятный для наступления и развития беременности фон способствовал росту распространенности гестационных осложнений в I и II группах соответственно: угрозы прерывания беременности — 31 (44,9%) и 30 (48,4%), задержки внутриутробного роста плода — 7 (10,1%) и 14 (22,5%), многоводия — 16 (23,2%) и 12 (19,4%), маловодия (только во II группе) — 3 (4,8%), анемии — 4 (5,8%) и 8 (12,9%), преэклампсии — 5 (7,3%) и 7 (11,3%).

В I группе самопроизвольные роды произошли у 53 (76,8%), кесарево сечение произведено у 16 (23,2%) участниц. При этом у 4 (5,8%) пациенток роды были преждевременными. Во II группе у 42 (67,7%) женщин были роды через естественные родовые пути, но в 2 наблюдениях завершились путем вакуум-экстракции плода в связи с начавшейся острой гипоксией. Кесарево сечение произведено у 20 (32,3%) пациенток. Преждевременных родов во II группе было в 2,2 раза больше, чем в I группе (n = 8; 12,9%).

На первом этапе обследования проведен сравнительный анализ частоты выявления прямых маркеров ВПГ (инфекционной активности вируса и ДНК ВПГ). Пациентку считали инфицированной, если маркер вируса был обнаружен хотя бы в одном изученном клиническом материале. Ни у одной из этих женщин во время обследования не обнаружены какие-либо клинические проявления генитального герпеса. С помощью БКМ оказалось, инфекционный вирус был найден у 5 (3,8%) женщин. Частота выявления ДНК ВПГ и инфекционно-активного вируса статистически значимо различалась (p < 0,05).

Представляет интерес частота выявления прямых маркеров ВПГ в разных клинических материалах. При анализе всех исследованных образцов суммарно всеми методами (БКМ, ПЦР и ПЦР-rt) оказалось, что маркеры ВПГ выявлялись в 20 (15,3%) урогенитальных соскобах и в 15 (11,4%) образцах мочи, реже (у 3 (2,3%) женщин) — в крови (р < 0,05). Наряду с суммарной оценкой был проведен сравнительный анализ частоты выявления маркеров ВПГ тремя методами. Методом ПЦР ДНК ВПГ обнаружена в 4 (3%) образцах, методом ПЦР-rt — в 7 (5,3%) образцах. Статистический анализ показал, что метод ПЦР-rt выявлял вирусную ДНК значимо чаще, чем классический метод ПЦР (p < 0,05). Инфекционно-активный вирус в биологических материалах обнаруживался лишь в 1% проб, значительно реже, чем ДНК ВПГ.

Для оценки параметров гуморального ответа исследовали сыворотку крови методом тИФА на наличие специфических анти-ВПГ антител классов IgM и IgG. Определяли также активность антител, которую выражали в титрах. Инфекционный титр вируса оценивали в культуре клеток модифицированным методом бляшек. Об авидности IgG-антител судили по индексу авидности (ИА).

Результаты

Исследование сыворотки крови показало, что у 113 (86,3%) беременных при первичном обследовании присутствовали анти-ВПГ-IgG антитела, которые характеризовались высокой авидностью (ИА > 50%). У 18 (13,7%) женщин анти-ВПГ-IgG антитела отсутствовали. У 3 (2,3%) беременных при первичном обследовании, помимо IgG-антител, найдены антитела класса IgM, которые являются маркерами острой фазы инфекции.

По мере увеличения гестационного срока частота обнаружения вируса или его ДНК у беременных I группы увеличивалась. Только при высоком уровне ИФН-α сыворотки вирус не обнаруживал своего присутствия в организме. Это свидетельствует о том, что базовая терапия в сочетании с возможностями факторов неспецифической резистентности организма не может во всех случаях служить противовирусной защитой. Только изначально высокие уровни интерферонов создают условия, препятствующие рецидиву герпесвирусной инфекции во время беременности.

У беременных II группы при проведении скрининга показатели были неоднородны. На фоне виферонотерапии отмечалась четкая тенденция к стабилизации показателей, что наиболее явно прослеживалось на примере ИФН. Что касается сопоставления с вирусологическими данными, то по мере прогрессирования беременности частота выявления вируса или его присутствия снижалась. На этапе 3-го визита вирусологическими методами ни вирус, ни его присутствие в организме не обнаруживались [5].

Согласно проведенным исследованиям, отрицательное влияние на растущий организм плода рекомбинантный ИФН α-2b человека не оказывает. В зависимости от типа интерферонового статуса (ИФС) могут быть предложены различные схемы оптимизации общего эффекта препарата. Если нет возможности исследовать тип ИФС, то препарат назначается с 14 недель беременности. Основной противовирусный и противомикробный курс предполагает назначение дозы 500 000 МЕ в свечах по 1 свече 2 раза в день в прямую кишку в течение 10 дней, затем по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю (5 лечебных дней). Всего на курс приходится 30 свечей. Каждые 4 недели проводятся стабилизирующие курсы. С этой целью назначается доза 150 000 МЕ по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней (10 свечей на курс). Стабилизирующие курсы повторяют на протяжении всего гестационного периода.

Представляется, что рекомбинантный ИФН α-2b, подавляя вирусную активность, дает возможность оптимизировать продукцию ИФН, а именно усилить синтез при низкой концентрации в среде и снизить при высокой концентрации. Подобная регуляция обеспечивает оптимальную противовирусную защиту, о чем свидетельствуют данные ПЦР и культуральной диагностики накануне родоразрешения беременных, которые получали терапию. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) уменьшались на фоне использования рекомбинантного ИФН α-2b.

Анализ перинатальных исходов свидетельствовал о том, что в раннем неонатальном периоде тяжесть состояния новорожденных в основном определялась степенью перинатального повреждения ЦНС. В I группе симптомы перинатального повреждения ЦНС выявлены у 13 (18,8%) детей, у 10 из них имелось гипоксически-ишемическое повреждение, а у 3 (4,3%) обнаружены структурные нарушения в виде перивентрикулярных кист. Во II группе симптомы повреждения ЦНС были выражены в меньшей степени. У 9 (14,5%) новорожденных при нейросонографии обнаружено гипоксически-ишемическое поражение мозга. К 7–10-м суткам жизни нейросонографическая картина нормализовалась.

В I группе ВУИ выявлена у 10 (14,5%) новорожденных: 2 случая внутриутробной пневмонии, 4 — везикулеза, 2 — конъюнктивита, 2 — ВУИ без установленного очага. Во II группе было 5 (8,1%) детей с ВУИ: пневмония у одного недоношенного ребенка (33 недели гестации) на фоне тяжелого течения синдрома дыхательных расстройств и 4 случая везикулеза.

По данным микробиологических исследований отделяемого из зева и ануса у новорожденных, родившихся от матерей II группы, микробная контаминация обнаружена у 4 (6,4%), в I группе — у 34 (49,3%) детей. По результатам патоморфологических исследований, признаки восходящей инфекции обнаружены в 13 (18,8%) последах из I группы и в 22 (35,5%) из II группы. Признаки гематогенной инфекции имелись только в 13 (18,8%) последах I группы.

Преобладание структурных изменений в ЦНС у новорожденных, родившихся от матерей I группы, в сочетании с наличием герпесвирусной инфекции у матерей позволяет предположить перенесенную ВУИ. Отсутствие структурных изменений в ЦНС у новорожденных, у матерей которых проводилась антенатальная иммунокоррекция рекомбинантным ИФН α-2b, а также отсутствие морфологических признаков гематогенного инфицирования в последах новорожденных этой группы позволяет заключить, что препарат в полной мере проявляет себя в качестве противовирусного средства.

Заключение

Рекомбинантный ИФН α-2b человека оказывает регулирующее влияние на синтез ИФН, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Данные вирусологической диагностики и состояние новорожденных также подтверждают эффективность интерферонкорригирующей терапии у беременных с герпесвирусной инфекцией.

1. Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В. и др. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса. Медицинская технология. М.; 2013. 33 с.
2. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. Приложение к журналу «Новая Аптека». 2007; 1. 140 с.
3. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. и др. Урогенитальные инфекции во время беременности (диагностика, профилактика, лечение): М.; 2004. 15 с.
4. Anzivino E., Fioriti D., Mischitelli M. et al. Herpes simplex virus infection in pregnancy and in neonate: status of art of epidemiology, diagnosis, therapy and prevention. Virol. J. 2009; 6: 40. DOI: 10.1186/1743-422X-6-40
5. Агаджанова Е.А. Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. 24 с.
6. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Малиновская В.В. и др. Диагностика, профилактика и лечение инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных: Учебное пособие. М.; 2011. 23 с.