Роль активации симпатической нервной системы в патогенезе осложнений у беременных с врожденными пороками сердца

Цель исследования: изучить взаимоотношения между функциональным состоянием тромбоцитов периферической крови и активностью симпатической нервной системы у беременных с врожденными пороками сердца.

Дизайн: ретроспективный и проспективный анализ.

Материалы и методы. Изучено течение беременности и родов у 100 женщин с врожденными пороками сердца или корригирующими их операциями в анамнезе. Участницы поделены на группы в зависимости от типа гемодинамики: с перегрузкой камер сердца объемом — первая группа (n = 43); с перегрузкой камер сердца давлением — вторая группа (n = 57).

Проведены общеклинические исследования всех пациенток, оценка функции гемостаза, гормональное исследование фетоплацентарного комплекса, определение уровня мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), кардиотокография, ультразвуковое исследование плода, эхо- и электрокардиография. Для оценки тромбоцитарного звена гемостаза использовали количество тромбоцитов, тромбоцитокрит, средний объем тромбоцита (СОТ), ширину распределения тромбоцитов.

Результаты. У беременных с пороками сердца выявлен рост активности симпатической нервной системы с одновременным увеличением СОТ, причем у пациенток второй группы данные изменения сопровождались угрозой прерывания беременности, преэклампсией и увеличением доли оперативного родоразрешения. Последнее обстоятельство свидетельствует о важной роли активации тромбоцитов и симпатической нервной системы в патогенезе указанных осложнений. При невысоких функциональных классах сердечной недостаточности у беременных с пороками сердца уровень NT-proBNP не отличается от нормативных значений. В группе пациенток с перегрузкой камер сердца давлением новорожденные несколько чаще требовали перевода на второй этап выхаживания.

Заключение. Выраженное снижение SDANN (стандартного отклонения средних значений интервалов RR) у беременных с пороками сердца и перегрузкой давлением позволяет прогнозировать у них угрозу развития акушерских осложнений. Активация тромбоцитарного звена свертывания крови у этих пациенток патогенетически связана с акушерскими осложнениями и, соответственно, частотой оперативного родоразрешения.

Ключевые слова: беременность, вегетативная нервная систем, вегетативная нервная система, врожденные пороки сердца, тромбоциты

Мравян С.Р., Коваленко Т.С., Шугинин И.О., Яхонтова О.А., Будыкина Т.С., Мареева М.Ю. Роль активации симпатической нервной системы в патогенезе осложнений у беременных с врожденными пороками сердца // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 1 (48). URL: http://whfordoctors.su/statyi/rol-aktivacii-simpaticheskoj-nervnoj-sistemy-v-patogeneze-oslozhnenij-u-beremennyh-s-vrozhdennymi-porokami-serdca/ (дата обращения: дд.мм.гггг)

Prognostic value of assessing the functional state of platelets of peripheral blood and vegetative security in pregnant women with heart defects.

S.R. Mravyan, T.S. Kovalenko, I.O. Shuginin, O.A. Yakhontova, T.S. Budykina, M.Yu. Mareeva

Objective. To study the relationship between the functional state of peripheral blood platelets and the activity of the sympathetic nervous system in pregnant women with congenital heart defect.

Basic provisions. In pregnant women with heart defects, compared with healthy patients, an increase in the activity of the sympathetic nervous system was revealed with a simultaneous increase in the mean platelet volume, and in patients of the second group, these changes are accompanied by the threat of termination of pregnancy, preeclampsia and an increase in the proportion of surgical delivery. The latter circumstance indicates the important role of platelet activation and the sympathetic nervous system in the pathogenesis of these complications. With low functional classes of heart failure in pregnant women with congenital heart defect the level of the N-terminal of the pro-B-type natriuretic peptide does not differ from the standard values.

Conclusions. Pronounced decrease in SDANN (standard deviation of the mean values of the RR intervals) in pregnant women with congenital heart defect and pressure overload, it allows predicting the risk of developing obstetric complications. Activation of the platelet component in these patients is pathogenetically associated with the development of obstetric complications and, accordingly, the frequency of surgical delivery. In the group of patients with pressure overload of the heart chambers, newborns were slightly more likely to require transfer to the second stage of nursing.

Moscow Regional Scientific Research Obstetrics/Gynecology Institute; 101100, Moscow, Pokrovka St., 22a, Russian Federation

Мравян С.Р., Коваленко Т.С., Шугинин И.О., Яхонтова О.А., Будыкина Т.С., Мареева М.Ю.

ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии», Россия, г. Москва

В структуре экстрагенитальной патологии у беременных сердечно-сосудистые заболевания составляют от 0,4% до 4,7% [1], а наибольшие сложности вызывают пациентки с врожденными пороками сердца и возможностью развития сердечной недостаточности, аритмий, тромбозов, тромбоэмболий и других осложнений.

Первостепенное значение в развитии и прогрессировании ряда осложнений, особенно у пациенток с пороками сердца или перенесших по их поводу корригирующие операции, имеет повышенная агрегация тромбоцитов. Активация симпатоадреналовой системы является стимулом, который оказывает потенцирующее действие на активацию тромбоцитарного звена гемостаза.

Тромбоциты человека обладают как адренергическими, так и дофаминергическими рецепторами, на которые влияют различные катехоламины. Благодаря стимуляции α2-адренорецепторов подтипа α (2α), преобладающих на мембране тромбоцитов, катехоламины инициируют реакции тромбоцитов, включая агрегацию и секрецию тромбоксана, посредством потенцирования циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты [2].

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) при суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру является методом оценки механизмов регуляции физиологических функций в организме человека, в частности общей активности регуляторных механизмов, нейрогумональной регуляции сердца, соотношения между симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы.

Цель исследования: изучить взаимоотношения между функциональным состоянием тромбоцитов периферической крови и активностью симпатической нервной системы у беременных с врожденными пороками сердца.

Задачи исследования:

• изучить изменения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на разных сроках беременности;
• оценить влияние тонуса вегетативной нервной системы на состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на разных сроках беременности;
• оценить влияние функционального состояния тромбоцитов и вегетативного статуса беременных с врожденными пороками сердца на формирование материнских и неонатальных осложнений;
• сформулировать принципы коррекции тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у беременных с пороками сердца для снижения неблагоприятных материнских и неонатальных исходов.

Материалы и методы

В условиях Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии в 2018–2019 гг. изучено течение беременности и родов у 100 женщин. У всех беременных был диагностирован врожденный порок сердца или по этому поводу были  проведены корригирующие операции. Участницы поделены на группы в зависимости от типа гемодинамики: с перегрузкой камер сердца объемом (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток) — первая группа (n = 43); с перегрузкой камер сердца давлением (стеноз легочной артерии, стеноз аорты, коарктации аорты) — вторая группа (n = 57).

Критерии включения: возраст старше 18 лет, одноплодная беременность, документально подтвержденные врожденные пороки сердца, наличие информированного согласия на участние. Критерии исключения: возраст младше 18 лет, многоплодная беременность, отзыв информированного согласия.

Проведены общеклинические исследования всех пациенток, оценка функции гемостаза, гормональное исследование фетоплацентарного комплекса, определение уровня мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), кардиотокография, УЗИ плода, ЭхоКГ, ЭКГ. Холтеровское мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма проводилось 30 пациенткам обеих групп.

Для оценки тромбоцитарного звена гемостаза использовали следующие показатели: количество тромбоцитов (единицы), тромбоцитокрит (%), средний объем тромбоцита (СОТ) (fl), ширину распределения тромбоцитов (ШРТ) (%). Полученные данные сравнивали с показателями здоровых беременных в третьем триместре [3].

Функциональный класс сердечной недостаточности (ФКСН) 0–1 наблюдался у большинства беременных (96%), трое имели 2-й класс ФКСН, у одной был 3-й класс ФКСН.

На рисунке представлено количество пациенток с разными уровнями материнского риска по ВОЗ [4].

Рис. Распределение обследованных беременных в соответствии с классификацией материнского риска, предложенной Европейским обществом кардиологов [4]

Показатели регистрировали в формализованной карте. Базу данных обрабатывали с помощью стандартных методов статистики в программе Biostat 6.0 для Windows. Результаты описательной статистики представляли в виде медианы и квартилей, абсолютных значений и процентного соотношения величин. При ненормальном распределении выборки для определения статистически значимых различий между группами использовали непараметрический ранговый критерий Манна — Уитни. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Осложненное течение беременности наблюдалось у 84% женщин.

В первом и втором триместрах беременность наиболее часто осложнялась ранним токсикозом (29%), в основном легкой степени (93,5%); угрозой прерывания (29%), третий триместр осложнился угрозой преждевременных родов у 24 беременных, причем у участниц второй группы это осложнение встречалось значимо чаще (р < 0,05).

Преэклампсия имела место у одной (1,8%) женщины во второй группе и отсутствовала в первой. Каждая 6-я пациентка из 100 (16,7%) имела гестационный СД. Отеки, вызванные беременностью, и фетоплацентарная недостаточность в первой группе встречались чаще, чем во второй (15 (34,9%) и 7 (12,3%) соответственно; 20 (46,5%) и 8 (14%) соответственно).

Соотношение типа гемодинамики с материнскими и перинатальными осложнениями до сих пор является дискутабельным. Считается, что заболевания, протекающие с обструкцией в левом желудочке (митральный и аортальный стенозы), характеризуются высоким риском развития этих осложнений [5]. Так, например, при аортальном стенозе частота акушерских и перинатальных осложнений может составлять 22,6% и 24,5% соответственно [6] с высоким риском преэклампсии (ОШ = 2,6, 95%-ный ДИ: 1,3–5,5) [7] и рождения маловесных детей [8]. По нашим данным, действительно, случаи преэклампсии отмечались лишь во второй группе.

И, наоборот, при пороках сердца, сопровождающихся перегрузкой объемом, у большинства пациенток отмечаются хорошие исходы беременности, что обусловлено длительной по времени компенсацией, а также развивающейся у беременных вазодилатацией, в значительной степени облегчающей нарушения гемодинамики.

Необходимо отметить, что имеется и прямо противоположная точка зрения. Авторы считают, что усугубление перегрузки правого желудочка во время беременности вследствие роста объема циркулирующей крови является причиной снижения сердечного выброса, перфузии плаценты с последующей угрозой развития преэклампсии [9].

Нами выявлено, что у беременных второй группы по сравнению с участницами первой и здоровыми женщинами отмечались тенденция к снижению общей ВСР (SDNN (стандартное отклонение средних значений интервалов RR) — 51 ± 15,8 мс против 52 ± 17,8 мс в первой группе и 125,5 ± 14,8 мс у здоровых женщин) и значимый рост симпатической активности (снижение показателей SDANN — 87 ± 14,7 мс против 109,9 ± 13,6 мс и 114 ± 13,7 мс соответственно; p < 0,05 при сравнении первой и второй групп), а при ЭКГ и ЭхоКГ чаще, чем у здоровых женщин, диагностировалась гипертрофия соответствующих камер сердца.

Изучение ВСР у здоровых беременных показало рост симпатической активности как во время беременности, так и еще больший — в родах [10–12]. Нами выявлено, что гипертрофия миокарда, сопровождающая перегрузку давлением, связана с еще большей активностью симпатоадреналовой системы. Мы впервые обнаружили взаимосвязь между активностью симпатической нервной системы, СОТ и ШРТ у беременных с пороками сердца, причем более выраженные изменения отмечались у пациенток с перегрузкой давлением (табл.)

Ранее спектральный анализ ВСР выявил, что у здоровых беременных рост симпатической и снижение парасимпатической активности прямо коррелируют с СОТ [11, 13]. Будучи естественными источниками факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) или трансформирующий фактор роста β (TGF-β), тромбоциты играют важную роль в процессах воспаления, ангиогенеза, репарации и регенерации тканей.

Таблица. Тромбоциты и их характеристика у обследованных беременных, М ± m

Показатели	Первая группа	Вторая группа	Норма
Количество тромбоцитов, тыс.	207,9 ± 47,8	210,8 ± 53,97	223 ± 68
Тромбоцитокрит, %	8,5 ± 1,28	7,8 ± 1,8	9,71 ± 1,47
Средний объем тромбоцита, fl	17,86 ± 0,49	17,43 ± 1,73*	15,75 ± 10,25
Ширина распределения тромбоцитов, %	207,9 ± 47,8	210,8 ± 53,97	223 ± 68

* Отличие от первой группы статистически значимо (р = 0,034)

Обсуждение

Для изучения тромбоцитов в последнее время широкое распространение получило определение СОТ, являющегося параметром общего анализа крови [14]. При нормально протекающей беременности от второго до третьего триместра отсутствуют значимые изменения числа тромбоцитов и СОТ и происходит некоторое увеличение ШРТ, что, по мнению авторов [15], свидетельствует о компенсируемом состоянии прогрессирующего потребления тромбоцитов. Эти результаты могут иметь важное диагностическое и прогностическое значение в случаях необходимости острой активации тромбоцитарного звена гемостаза [15].

Ряд авторов выявляли в последние 8 недель нормально протекающей беременности значимое снижение числа тромбоцитов, а в последние 4 недели — повышение СОТ, что также связывали с ростом потребления (гипердеструкции) тромбоцитов с соответствующим усилением интенсивности их образования, активности и выброса их селезенкой. E. Vagdatli и соавт. (2010) считают, что ШРТ является более специфичным маркером активации тромбоцитов, чем СОТ [16].

Определение СОТ позволяет с высокой вероятностью прогнозировать осложнения беременности. Так, увеличение этого показателя более 10,1 при достаточно широких стандартных отклонениях от средних нормативных значений связано с уменьшением уровня ассоциированного с беременностью плазменного белка А, являющегося модулятором иммунного ответа материнского организма и одним из факторов, обеспечивающих развитие и выживание плаценты; оно позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью даже в первом триместре прогнозировать развитие синдрома задержки роста плода и преэклампсии [17], а также преждевременный разрыв околоплодных оболочек с чувствительностью 58% и специфичностью 62% [18].

В исследовании J. Piazze и соавт. (2007) показатели СОТ были существенно выше у пациенток с нарушениями скорости кровотока в маточных артериях, чем у женщин без такового (9,4 и 8,05, p < 0,001), а развитие преэклампсии по сравнению с синдромом задержки роста плода сопровождалось более выраженным увеличением СОТ (9,5 и 8,9, p < 0,001) [19].

Cтепень зрелости плаценты, определенная с использованием счета Granum, во втором и третьем триместрах высоко коррелировала с СОТ (r = 0,87; p = 0,356), а ее кальцинирование сопровождалось увеличением этого показателя тромбоцитарной активности. Авторы [20] считают, что оценка СОТ позволяет выявлять функциональные плацентарные нарушения.

Более выраженные изменения СОТ отмечены при патологии, закономерно сопровождающейся тромботическими осложнениями [21–24].

Так, у пациентов с антифосфолипидным синдромом показатели СОТ более 7,4 позволяли прогнозировать рецидивирующее течение тромбозов с чувствительностью 86% и специфичностью 82% (p = 0,009) [24].

СОТ и ШРТ являются двумя маркерами активации тромбоцитов и недавно были признаны предикторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Повышение СОТ наблюдалось у пациентов с легочной гипертензией, острой и хронической сердечной недостаточностью, полезно использование этого показателя в качестве предиктора осложнений у больных с фибрилляции предсердий и для определения прогноза при синдроме Эйзенменгера [19–27].

Уровень NT-proBNP — важный показатель развития сердечной недостаточности. Он образуется после отщепления от предшественника мозгового натрийуретического пептида (proBNP) активного мозгового натрийуретического пептида BNP. Основным стимулом их секреции кардиомиоцитами является перегрузка объемом предсердий и желудочков [28].

Сердечная недостаточность считается маловероятной при уровне NT-proBNP < 125 пг/мл, а нарушения функции сердца могут быть исключены с высокой вероятностью (клиническая специфичность — 97%) [29].

Для беременных с пороками сердца начиная c 20-й недели гестации повышение этого показателя более 128 пг/мл значимо связано с неблагоприятным прогнозом сердечно-сосудистых осложнений, а при значениях менее 100 пг/мл беременность протекает без кардиологических осложнений [30, 31].

Полученные нами данные свидетельствуют об отсутствии лабораторных признаков сердечной недостаточности у обследованных пациенток, что подтверждалось ее невысокими функциональными классами.

Таким образом, рост активности симпатической нервной системы у женщин второй группы одновременно с увеличением СОТ может отражать усиление интенсивности образования тромбоцитов, их активности и выброса селезенкой, что сопровождалось угрозой прерывания беременности и преэклампсией, которые во второй группе фиксировали значимо чаще, чем в первой. Данные особенности отражаются в увеличении доли оперативного родоразрешения и свидетельствуют о важной роли активированных тромбоцитов и сосудистого тонуса в патогенезе указанных осложнений. При невысоких функциональных классах сердечной недостаточности, имеющихся у обследованных беременных, уровень предсердного NT-proBNP не отличается от нормативных значений.

В группе пациенток с перегрузкой давлением новорожденные несколько чаще требовали перевода на второй этап выхаживания.

Заключение

Выраженное снижение SDANN (стандартного отклонения средних значений интервалов RR) у беременных с пороками сердца и перегрузкой давлением свидетельствует об активации симпатического звена вегетативной нервной системы и позволяет прогнозировать у них угрозу акушерских осложнений. Одновременная активация тромбоцитарного звена свертывания крови у пациенток этой группы патогенетически связана с появлением акушерских осложнений и частотой оперативного родоразрешения.

1. Stefanescu Schmidt A.C., Stetson B., Rigolin V.H. Pregnancy in women with valvular heart disease: a call to action to reduce morbidity and mortality in both mother and child. Heart. 2020; 106(7): 482–3 .DOI: 10.1136/heartjnl-2019-316298
2. Anfossi G., Trovati M. Role of catecholamines in platelet function: pathophysiological and clinical significance. Eur. J. Clin. Invest. 1996; 26(5): 353–70. DOI: 10.1046/j.1365-2362.1996.150293.x
3. Ulkumen A., Pala H.G., Calik E. et al. Platelet distribution width (PDW): a putative marker for threatened preterm labour. Pak. J. Med. Sci. 2014; 30(4): 745–8. DOI: 10.12669/pjms.304.4991
4. 2018 ЕОК. Рекомендации по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний во время беременности. Российский кардиологический журнал. 2019; 6: 151– DOI: 10.15829/1560-4071-2019-6-151-228
5. González Maqueda I., Armada Romero E., Díaz Recasens J. et al. Practice Guidelines of the Spanish Society of Cardiology for the management of cardiac disease in pregnancy. Rev. Esp. Cardiol. 2000; 53(11): 1474–95. DOI: 10.1016/s0300-8932(00)75266-3
6. Yap S.C., Drenthen W., Pieper P.G. et al; ZAHARA investigators. Risk of complications during pregnancy in women with congenital aortic stenosis. J. Cardiol. 2008; 126(2): 240–6. DOI: 10.1016/j.ijcard.2007.03.134
7. Van Hagen I.M., Roos-Hesselink J.W., Donvito V. et al. Incidence and predictors of obstetric and fetal complications in women with structural heart disease. Heart. 2017; 103(20): 1610– DOI: 10.1136/heartjnl-2016-310644
8. Orwat S., Diller G.P., van Hagen I.M. et al.; ROPAC Investigators. Risk of pregnancy in moderate and severe. aortic stenosis: from the Multinational ROPAC Registry. J. Am. Coll. Cardiol. 2016; 68(16): 1727– DOI: 10.1016/j.jacc.2016.07.750
9. Ильич И.Г., Харкевич О.Н., Ткачев А.В. Сравнительный анализ исходов беременности и родов у женщин с различными формами врожденных пороков сердца. Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2012; 5: 302–
10. Stein P.K., Hagley M.T., Cole P.L. et al. Changes in 24-hour heart rate variability during normal pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 180(4): 978–85. DOI: 10.1016/s0002-9378(99)70670-8
11. Al-Shafei A.I., Musa S.M., Rayis D.A. et al. Heart rate variability and hematological parameters in pregnant women. J. Clin. Lab. Anal. 2020; 34(6): e23250. DOI: 10.1002/jcla.23250
12. Musa S.M., Adam I., Hassan N.G. et al. Maternal heart rate variability during the first stage of labor. Front. Physiol. 2017; 8: 774. DOI: 10.3389/fphys.2017.00774
13. Fay R.A., Hughes A.O., Farron N.T. Platelets in pregnancy: hyperdestruction in pregnancy. Obstet. Gynecol. 1983; 61(2): 238–40.
14. Pakala R., Waksman R. Currently available methods for platelet function analysis: advantages and disadvantages. Cardiovasc. Revasc. Med. 2011; 12(5): 312–22. DOI: 10.1016/j.carrev.2010.09.005
15. Tygart S.G., McRoyan D.K., Spinnato J.A. et al. Longitudinal study of platelet indices during normal pregnancy. J. Obstet. Gynecol. 1986; 154(4): 883–7.
16. Vagdatli , Gounari E., Lazaridou E. et al. Platelet distribution width: a simple, practical and specific marker of activation of coagulation. Hippokratia. 2010; 14(1): 28–32.
17. Kanat-Pektas M., Yesildager U., Tuncer N. et al. Could mean platelet volume in late first trimester of pregnancy predict intrauterine growth restriction and pre-eclampsia? Obstet. Gynaecol. Res. 2014; 40(7): 1840–5. DOI: 10.1111/jog.12433
18. Ekin A., Gezer C., Kulhan G. et al. Can platelet count and mean platelet volume during the first trimester of pregnancy predict preterm premature rupture of membranes? J. Obstet. Gynaecol. Res. 2015; 41(1): 23–8. DOI: 10.1111/jog.12484
19. Piazze J., Gioia S., Cerekja A. et al. Doppler velocimetry alterations related to platelet changes in third trimester pregnancies. Platelets. 2007; 18(1): 11–15. DOI: 10.1080/09537100600800347
20. Buyukkaya R., Buyukkaya A., Erkan M. et al. Relationship between placental grade and mean platelet volume. Platelets. 2014; 25(4): 229–33. DOI: 10.3109/09537104.2013.807911
21. Kosus N., Kosus A., Yildirim M. et al. Mean platelet volume as a marker of thrombosis in patients with missed abortion. Acta Haematol. 2011; 125(4): 208–9. DOI: 10.1159/000322943
22. Korkmaz S., Uslu A.U., Sahin S. et al. Is there a link between mean platelet volume and thrombotic events in antiphospholipid syndrome? Platelets. 2014; 25(5): 343–7. DOI: 10.3109/09537104.2013.824563
23. Rupa-Matysek J., Gil L., Wojtasińska E. et al. The relationship between mean platelet volume and thrombosis recurrence in patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. Rheumatol. Int. 2014; 34(11): 1599–605. DOI: 10.1007/s00296-014-2996-0
24. Zheng Y.G., Yang T., Xiong C. et al. Platelet distribution width and mean platelet volume in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Heart Lung Circ. 2015; 24(6): 566–72. DOI: 10.1016/j.hlc.2014.11.025
25. Kandis H., Ozhan H., Ordu S. et al. The prognostic value of mean platelet volume in decompensated heart failure. Emerg. Med. J. 2011; 28(7): 575–8. DOI: 10.1136/emj.2009.088401
26. Budak Y.U., Huysal K., Demirci H. Correlation between mean platelet volume and B-type natriuretic peptide concentration in emergency patients with heart failure. Biochem. Med (Zagreb). 2015; 25(1): 97–102. DOI: 10.11613/BM.2015.012
27. Martin-Garcia A.C., Arachchillage D.R., Kempny A. et al. Platelet count and mean platelet volume predict outcome in adults with Eisenmenger syndrome. Heart. 2018; 104(1): 45–50. DOI: 10.1136/heartjnl-2016-311144
28. Ishii H., Harada K., Toyono M. et al. Usefulness of exercise-induced changes in plasma levels of brain natriuretic peptide in predicting right ventricular contractile reserve after repair of tetralogy of Fallot. Am. J. Cardiol. 2005; 95(11): 1338–43. DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.01.079
29. Galasko G.I.W., Lahiri A., Barnes S.C. et al. What is the normal range for N-terminal pro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular disease? Eur. Heart J. 2005; 26(21): 2269–76. DOI: 10.1093/eurheartj/ehi410
30. Давыдова Ю.В., Воронков Л.Г., Апресова К.Г. и др. Оценка уровня мозгового натрийуретического пептида у беременных с сердечной недостаточностью на фоне врожденных пороков сердца. Украинский кардиологический журнал. 2013; 6: 49–52.
31. Kampman M.A., Balci A., van Veldhuisen D.J. et al.; ZAHARA II investigators. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predicts cardiovascular complications in pregnant women with congenital heart disease Eur. Heart J. 2014; 35(11): 708–15. DOI: 10.1093/eurheartj/eht526