Патогенетическое обоснование применения витамина D при синдроме поликистозных яичников

Цель обзора: проанализировать литературные данные, касающиеся этиологии недостатка витамина D, последствий его дефицита, а также эффективности применения витамина D в виде пищевой добавки у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).

Основные положения. СПКЯ признан одним из самых распространенных эндокринных метаболических расстройств у женщин, который вызывает все больший интерес у исследователей и практикующих врачей. Множество данных свидетельствуют о том, что витамин D играет регулирующую роль при симптомах, связанных с СПКЯ, включая овуляторную дисфункцию, инсулинорезистентность и гиперандрогению. В статье изложены современные представления о причинах недостатка витамина D, последствиях его дефицита, а также об эффективности применения витамина D в виде пищевой добавки в терапии СПКЯ.

Заключение. Дефицит витамина D очень часто встречается у женщин с СПКЯ и связан со многими симптомами, включая резистентность к инсулину, риск сердечно–сосудистых заболеваний, бесплодие и гирсутизм. Имеются доказательства положительного влияния приема витамина D на менструальную дисфункцию и резистентность к инсулину у женщин с СПКЯ, однако эта область требует дальнейшего изучения.

Вклад авторов: Патий Е.В. — поиск литературы, анализ и интерпретация найденного материала, написание текста статьи; Беттихер О.А. — написание текста статьи, разработка структуры и задач публикации, редактирование текста статьи; Горелова И.В. — редактирование текста статьи, участие в формирование структуры статьи; Тющина А.Н. — поиск литературы, участие в оформлении публикации; Ефимова А.А. — поиск литературы, участие в оформлении публикации; Зазерская И.Е. — разработка целей и задач публикации, идеи, редактирование текста рукописи.

Ключевые слова: дефицит витамина D, инсулинорезистентность, менструальный цикл, синдром поликистозных яичников

Скачать PDF

Патий Е.В., Беттихер О.А., Горелова И.В., Тющина А.Н., Ефимова А.А., Зазерская И.Е. Патогенетическое обоснование применения витамина D при синдроме поликистозных яичников. Женское здоровье и репродукция. 2023. № 1 (56). URL: https://whfordoctors.su/statyi/patogeneticheskoe-obosnovanie-primenenija-vitamina-d-pri-sindrome-pol... (дата обращения: дд.мм.гггг).

Pathogenetic rationale for the use of vitamin D in PCOS

Ekaterina V. Patiy¹, Ofelia A. Bettikher^1,2, Inga V. Gorelova¹, Anastasia N. Tyushchina¹, Alena A. Efimova¹, Irina E. Zazerskaya^1,2

¹Almazov National Medical Research Centre, St. Petersburg, Russia

²D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Saint Petersburg, Russia

 

Abstract

Objective of the Review: тo analyze the literature data concerning the etiology of vitamin D deficiency, the consequences of vitamin D deficiency, and the effectiveness of vitamin D supplementation in women with polycystic ovarian syndrome.

Key Points. Polycystic ovarian syndrome, recognized as one of the most common endocrine metabolic disorders in women, is of increasing interest to researchers and practitioners worldwide. A large body of evidence suggests that vitamin D plays a regulatory role in the symptoms associated with polycystic ovarian syndrome (PCOS), including ovulatory dysfunction, insulin resistance, and hyperandrogenism. This article outlines the current understanding of the causes of vitamin D deficiency, the consequences of vitamin D deficiency, and the efficacy of vitamin D supplementation in the treatment of polycystic ovarian syndrome.

Conclusion. Vitamin D deficiency is very common in women with PCOS and is associated with many symptoms, including insulin resistance, cardiovascular risk, infertility, and hirsutism. There is evidence of a positive effect of vitamin D supplementation on menstrual dysfunction and insulin resistance in women with PCOS. However, this area requires further study.

Keywords:
vitamin D deficiency, polycystic ovary syndrome, insulin resistance, menstrual cycle

Е.В. Патий¹, О.А. Беттихер^1,2, И.В. Горелова¹, А.Н. Тющина¹, А.А. Ефимова¹, И.Е. Зазерская^1,2

¹ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт–Петербург

²ФГБНУ «Научно–исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Россия, г. Санкт–Петербург

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — полигенное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами. В зависимости от периода жизни женщины клиническая картина, диагностика и лечебная тактика заболевания различны. СПКЯ является важной причиной нарушений овуляции и менструального цикла, субфертильности и бесплодия, клинически выраженной гиперандрогении и метаболических нарушений у женщин. По данным большинства эпидемиологических зарубежных и отечественных исследований, СПКЯ встречается среди 5–18% женщин репродуктивного возраста [1]. Несмотря на длительное изучение, до настоящего времени не удалось сформулировать единую концепцию патогенеза и этиологии СПКЯ.

В последнее десятилетие витамин D (25(OH)D) привлекает все большее внимание благодаря своим многочисленным внескелетным эффектам, появляется все больше данных, подтверждающих важную роль витамина D в репродуктивном здоровье. Так, в исследованиях последних лет обнаружено, что недостаточность и дефицит витамина D у женщин с СПКЯ встречаются чаще, чем в популяции [2]. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что дефицит витамина D ассоциирован с развитием соматических заболеваний, патогенетически связанных с СПКЯ, включая сахарный диабет 2–го типа и сердечно–сосудистые заболевания [2]. Механизм столь широких эффектов витамина D объясняется наличием ядерного рецептора витамина D в различных органах и тканях: паращитовидных железах, иммунных клетках, поджелудочной железе, матке и яичниках. Таким образом, витамин D вовлечен в широкий спектр внескелетных эффектов и заболеваний, включая репродуктивные дисфункции и СПКЯ [2]. Понимание взаимосвязи между уровнем витамина D и симптомами пациентов с СПКЯ имеет большое клиническое значение для лечения и предотвращения прогрессирования СПКЯ.

Цель обзора: проанализировать литературные данные, касающиеся этиологии недостатка витамина D, последствий его дефицита, а также эффективности применения витамина D в виде пищевой добавки у женщин с СПКЯ.

Материалы и методы

Проведен систематический поиск научных публикаций на английском языке за последние 5 лет с использованием поисковых систем PubMed и Medline по ключевым словам: polycystic ovary syndrome, randomized controlled trial, vitamin D deficiency, insulin resistance, metabolic syndrome.

Основные положения

Первопричины недостатка витамина D у пациенток с СПКЯ

На сегодняшний день известно о нескольких вероятных причинах дефицита витамина D у женщин с СПКЯ. Одна из них — распространенность избыточной массы тела и ожирения в данной популяции.

A.E. Joham и соавт. установили, что у женщин с избыточной массой тела в сочетании с СПКЯ уровень 25(OH)D ниже, чем у женщин с избыточной массой тела без СПКЯ. Авторы предполагают возможный вклад витамина D в развитие инсулинорезистентности при СПКЯ [3]. Содержание жировой ткани у пациенток с СПКЯ, измеренное с помощью двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, было независимым предиктором уровня 25(OH)D. Это привело авторов к выводу, что низкие уровни витамина D при СПКЯ связаны с ожирением и не имеют никакого отношения непосредственно к СПКЯ [4].

Вторая вероятная причина — меньшее пребывание на солнце, а также ношение закрытой одежды, что приводит к уменьшению площади поверхности тела, даже в жаркие солнечные дни, что приводит к недостаточному биосинтезу 25(OH)D, генерируемому через кожу [3].

Другой важной причиной высокой распространенности дефицита витамина D может быть дефицит эстрадиола, который развивается в результате аменореи и отсутствия овуляторного пика эстрогенов, что создает условия для снижения активности 1α–гидроксилазы в почках и синтеза активного метаболита витамина D. Это, в свою очередь, приводит к нарушению метаболизма кальция, синтезу половых стероидов, инсулинорезистентности, нарушению фолликулогенеза из–за нарушения регуляции метаболизма кальция, повышению уровня паратиреоидного гормона и ановуляторному бесплодию.

M. Davis и соавт. провели исследование среди женщин с СПКЯ, которые были классифицированы по трем диагностическим фенотипам в соответствии с Роттердамскими критериями, и установили, что более высокая распространенность дефицита витамина D наблюдается в случаях СПКЯ с избытком андрогенов [5]. Тем не менее ни в одном другом исследовании не рассматривалась связь между уровнем витамина D и фенотипами СПКЯ. Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения этой связи между избытком андрогенов и концентрацией витамина D.

 

Состояния, ассоциированные с дефицитом витамина D при СПКЯ

Инсулинорезистентность является одним из наиболее специфических признаков СПКЯ и в основном отмечается у женщин с ожирением, что позволяет предположить, что СПКЯ и ожирение имеют синергетический эффект, приводя к увеличению секреции инсулина β–клетками поджелудочной железы и инсулинорезистентности [6].

H. M. Krul–Poel и соавт. провели исследование, в котором женщины с СПКЯ, в зависимости от уровня витамина D, были разделены на 4 группы [7]. Авторы пришли к выводу, что инсулинорезистентность значительно более выражена в подгруппе женщин с дефицитом витамина D. Однако механизмы, с помощью которых низкие уровни витамина D могут вызывать резистентность к инсулину, неясны. Согласно одной из гипотез, стимулирующее действие витамина D на экспрессию рецепторов инсулина приводит к повышению чувствительности к инсулину; в соответствии с другой — 1,25(OH)2D3 активирует транскрипцию гена VDRE промоторной области гена инсулина человека; согласно третьей — витамин D регулирует внутри– и внеклеточный уровень кальция, что является ключевым моментом инсулин–опосредованных эффектов в чувствительных к инсулину тканях. Другая гипотеза предполагает влияние недостатка витамина D на иммунную систему, что может привести к более выраженному воспалительному процессу, играющему роль в развитии инсулинорезистентности.

Однако большинство пациентов с СПКЯ имеют избыточный вес или ожирение, что связано с более низким уровнем 25(ОН)D, в первую очередь из–за перераспределения витамина D в большом количестве жировой ткани ввиду его жирорастворимой природы, что приводит к снижению концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Эти данные ставят под сомнение наличие связи между уровнем витамина D сыворотки и степенью инсулинорезистентности.

Недавние исследования продемонстрировали влияние витамина D на работу гипоталамо–гипофизарно–гонадной системы в первые несколько месяцев жизни, в течение которых преходящая активация этой системы коррелирует с кратковременной активацией выработки половых гормонов. Согласно данным S. Kılınç и соавт., существует связь между уровнями 25(OH)D и половых гормонов до наступления пубертатного периода [8]. Общий уровень тестостерона выше, а ингибин B был ниже у девочек с дефицитом 25(OH)D, чем у девочек с достаточным уровнем 25(OH)D. Таким образом, 25(OH)D, по–видимому, влияет на функцию половых желез в препубертатном периоде.

В систематическом обзоре, включающем 18 обсервационных и 6 интервенционных исследований, изучалось влияние применения витамина D на уровни антимюллерова гормона (АМГ) у женщин с СПКЯ [9]. Авторы сообщили о сложной причинно–следственной связи — так, что направление причинно–следственной связи зависело от овуляторного статуса популяции. После приема витамина D наблюдалось снижение уровня АМГ у пациенток с ановуляторным фенотипом СПКЯ. Напротив, добавление витамина D в популяции с овуляторным фенотипом СПКЯ сопровождалось повышением уровня АМГ.

Также интересна взаимосвязь между витамином D и функцией сосудов. Содержание конечных продуктов гликозилирования (AGE) увеличивается при СПКЯ, что связано с провоспалительным ответом, отложением AGE в стенке сосудов и развитием сосудистых осложнений [10]. sRAGE — растворимый рецептор AGE — предотвращает их отложение и развитие сосудистых повреждений. В моделях на животных добавление витамина D уменьшало отложение AGE в сердечно–сосудистой системе. Данные свидетельствуют о том, что применение витамина D обеспечивает противовоспалительный эффект за счет увеличения sRAGE в плазме крови. Понимание роли системы AGE–sRAGE может открыть возможности для инновационных терапевтических вариантов лечения овуляторной дисфункции, связанной с СПКЯ.

 

Эффекты применения витамина D у женщин с СПКЯ

Молекулярный механизм взаимосвязи между приемом витамина D и улучшением течения СПКЯ в настоящее время неизвестен. Однако недавние исследования обнаружили положительные эффекты применения пищевых добавок витамина D при СПКЯ.

Недавний систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований предоставили доказательства значительного улучшения показателей, а именно снижение уровня С–реактивного белка, малонового диальдегида и значительное повышение уровня общей антиоксидантной активности у женщин с СПКЯ, принимающих витамин D [11]. Интересно, что совместное применение витамина D и пробиотиков в течение 12 нед у женщин с СПКЯ значительно снизило уровни С–реактивного белка в сыворотке, малонового диальдегида, а с другой стороны увеличило общую антиоксидантную способность плазмы [12].

В последнее время проведено значительное число исследований, оценивающих эффективность использования витамина D в снижении инсулинорезистентности у пациентов с СПКЯ. Систематический обзор РКИ, проведенный K. Łagowska и соавт. (2018; n = 601) подтвердил, что добавление витамина D в качестве пищевой добавки значительно снижает уровень сахара в крови натощак и HOMA–IR [13]. Индекс инсулинорезистентности также снижался, если применение витамина D было менее 4000 МЕ/сут.

В метаанализе 11 рандомизированных клинических исследований, проведенном C.Y. Miao и соавт., оценивалось влияние добавок витамина D на индекс массы тела, уровень общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА), липопротеидов высокой плотности в плазме крови и индекс инсулинорезистентности (HOMA–IR) среди 483 женщин. Имеющиеся данные продемонстрировали, что витамин D способен влиять на резистентность к инсулину, улучшая чувствительность тканей к инсулину. Однако результаты не показали положительного влияния добавок витамина D на индекс массы тела, уровни триглицеридов, липопротеидов высокой плотности или дегидроэпиандростерона сульфата [14].

Согласно рандомизированному клиническому исследованию C. Trummer и соавт., проведенному в 2019 г. среди 180 женщин, применение витамина D не оказывает значительного влияния на метаболические и эндокринологические параметры при СПКЯ, однако в пероральном глюкозотолерантном тесте выявлено снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак [15].

Метаанализ S. Guo и соавт., в который были включены 13 клинических исследований (n = 824 пациента), направленных на изучение влияния витамина D на различные метаболические параметры при СПКЯ подтвердил, что гипогликемия наблюдалась чаще в случае ежедневного приема витамина D по сравнению с еженедельным, независимо от исходного уровня витамина D среди пациентов [16].

Maktabi и соавт. провели плацебо–контролируемое исследование среди женщин с дефицитом витамина D (концентрация в сыворотке < 20 нг/мл) с фенотипом B СПКЯ в соответствии с Роттердамскими критериями. После 12–недельного применения витамина D значительно снизился уровень глюкозы в плазме натощак, инсулин, индекс HOMA–IR и повысилась количественная чувствительность к инсулину, однако на гормональный и липидный профили, а также на другие биомаркеры воспаления и окислительный стресс применение препаратов витамина D не повлияло [17].

Данные метаанализа S. Guo и соавт. показали, что прием витамина D приводит к снижению уровня глюкозы в крови натощак в дополнение к улучшению резистентности к инсулину, о чем свидетельствует значительное снижение уровня инсулина в сыворотке натощак и HOMA–IR наряду с небольшим увеличением QUICKI [18].

Однако результаты данного метаанализа контрастируют с более ранними результатами других исследователей. Y. Xue и соавт. [19] и X. Fang и соавт. [20] не удалось обнаружить положительного влияния приема витамина D на метаболизм глюкозы у женщин с СПКЯ. B. Rashidi и соавт. в исследовании с участием 60 женщин с бесплодием и СПКЯ, которые принимали метформин в сочетании кальцием и витамином D, отметили увеличение числа доминантных фолликулов в сравнении с применением метформина и плацебо [21]. Это может свидетельствовать о благотворном влиянии на фертильность.

Пилотное исследование Y. Mu и соавт. показало, что добавление кальция и эргокальциферола (30–40 нг/дл) в течение 2 мес способствовало восстановлению регулярного менструального цикла у женщин с СПКЯ и гиповитаминозом D [22]. Подобные результаты были подтверждены и в дальнейших исследованиях, которые показали, что терапия витамином D благотворно влияет на восстановление регулярности менструального цикла и овуляции.

Кроме того, известно, что СПКЯ сопровождается гиперплазией эндометрия, возникающей в результате хронической ановуляции, беспрепятственного стимулирующего действия эстрогенов и отсутствия ингибирующих эффектов прогестерона. F. Fang и соавт. высказали предположение, что прием витамина D может оказывать положительное влияние на яичниковый и маточные циклы у пациентов с СПКЯ [23]. По сравнению со здоровыми женщинами, у пациенток с СПКЯ наблюдались более высокие уровни АМГ в сыворотке крови, вследствие чего АМГ рассматривался как диагностический и прогностический маркер оценки СПКЯ. Лечение витамином D позволило снизить уровень АМГ в сыворотке крови у пациентов с СПКЯ, что позволило предположить положительный эффект витамина D, оказываемый на частоту овуляций при СПКЯ. Прием добавок витамина D был связан со снижением уровня АМГ у пациентов с ановуляторным фенотипом СПКЯ, но с повышением уровня АМГ в популяции с овуляторным фенотипом СПКЯ [24]. Однако из–за многочисленных ограничений исследований по–прежнему требуется дальнейшее изучение взаимосвязи между витамином D и фолликулогенезом [25].

Pal и соавт. проводили исследование исходов индукции овуляции в зависимости от начального уровня витамина D. Выявлено, что при уровне витамина D более 38 нг/мл беременность заканчивалась родами намного чаще [26]. Авторы предполагают, что уровень витамина D является независимым предиктором успешного вынашивания беременности после стимуляции овуляции у женщин с СПКЯ [27].

Kalyanaraman и соавт. сделали вывод о том, что, основываясь на имеющихся доказательствах, добавки витамина D имеют признанный профиль безопасности и, следовательно, могут рассматриваться как безопасное и экономически эффективное вмешательство для смягчения биохимической и клинической выраженности СПКЯ, а также синдрома гиперстимуляции яичников при СПКЯ [28].

В Иордании было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое клиническое исследование среди женщин с СПКЯ и избыточным весом. После применения витамина D в течение 12 нед измеряли уровни общего тестостерона, паратиреоидного гормона, индекса свободных андрогенов и степени выраженности гирсутизма — показатели значительно снизились в группе, принимающей витамин D (р < 0,001). Кроме того, изменения наблюдались в объеме яичников, количестве фолликулов и размерах по данным УЗИ, а также в регулярности менструального цикла (р < 0,001). Эти результаты могут означать повышение фертильности и улучшение репродуктивного здоровья женщин с избыточным весом с СПКЯ [29].

Имеются данные, свидетельствующие о том, что 25OH–D также может играть важную роль во время беременности, но данные о дефиците витамина D во время беременности у пациенток с СПКЯ и его связи с исходами беременности ограничены. Уже хорошо известно, что добавки, содержащие витамин D, безопасны. Кроме того, во время беременности достаточное потребление 25(OH)D может предотвратить неонатальную гипокальциемию, которая может привести к размягчению костей. Добавка витамина D снижала риск рождения детей с малым весом для гестационного возраста и увеличивала массу тела при рождении. Таким образом, эти наблюдения позволяют нам выдвинуть гипотезу о благотворном влиянии добавок витамина D у пациенток с СПКЯ, желающих забеременеть [30].

Все вышеприведенные данные говорят о том, что необходимость терапии дефицита и недостаточности витамина D клинически значима, коррекция D–статуса позволяет улучшить состояние женщин при данных состояниях.

 

Заключение

В заключение следует отметить, что имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на наличие потенциального положительного эффекта приема витамина D среди пациенток с СПКЯ. Однако для того, чтобы получить окончательные результаты о роли витамина D в патогенезе СПКЯ, необходимо проведение дальнейших исследований.

Большинство из указанных в статье исследований имеют значимые ограничения: не во всех исследованиях учитывался уровень витамина D до его назначения, многие не учитывали факторы, которые способны повлиять на уровень витамина D в сыворотке крови, такие как: употребление пищи или дополнительных питательных веществ, содержащих большое количество витамина D, или, напротив, факторы, определяющие дефицит витамина D (время пребывания на солнце, особенности одежды и т.д.).

Рекомендуется проводить скрининг женщин с СПКЯ, подверженных риску дефицита витамина D, и назначать применение витамина D в случае выявления его дефицита. Прием витамина D уменьшает резистентность к инсулину, снижает проявление симптомов гиперандрогении, нормализует регулярность менструального цикла у пациенток с СПКЯ. Учитывая эти преимущества, его низкую стоимость и безопасность, целесообразно включать применение витамина D в общепринятые схемы лечения СПКЯ.

 

Дополнительная информация

Исследование проведено в рамках Государственного задания «Персонифицированный подход к восстановлению репродуктивного здоровья и снижению риска соматической патологии у женщин с овариальной недостаточностью» ЕГИСУ 121031100304–2.

1. Joham A.E., Norman R.J., Stener–Victorin E. et al. Polycystic ovary syndrome. Lancet Diab. Endocrinol. 2022. 10(9): 668–680. DOI: 10.1016/S2213–8587(22)00163–2
2. Di Bari F., Catalano A., Bellone F., et al. Vitamin D, bone metabolism, and fracture risk in polycystic ovary syndrome. Metabolites. 2021; 11(2): 116. DOI: 10.3390/metabo11020116
3. Joham A.E., Teede H.J., Cassar S. et al. Vitamin D in polycystic ovary syndrome: Relationship to obesity and insulin resistance. Mol. Nutr. Food Res. 2016; 60(1): 110–118. DOI: 10.1002/mnfr.201500259
4. Voulgaris N., Papanastasiou L., Piaditis G. et al. Vitamin D and aspects of female fertility. Hormones. 2017; 16(1): 5–21. DOI: 10.14310/horm.2002.1715
5. Davis E.M., Peck J.D., Hansen K.R. et al. Associations between vitamin D levels and polycystic ovary syndrome (PCOS) phenotypes. Miner. Endocrinol. 2019; 44(2): 176. DOI: 10.23736/S0391–1977.18.02824–9
6. Morgante G., Massaro M.G., Scolaro V. et al. Metformin doses and body mass index: clinical outcomes in insulin resistant polycystic ovary syndrome women. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020; 24(15): 8136–8142. DOI: 10.26355/eurrev_202008_22500
7. Krul–Poel Y.H., Koenders P.P., Steegers–Theunissen R.P. et al. Vitamin D and metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome (PCOS): A cross–sectional study. PloS One. 2018; 13(12): e0204748. DOI: 10.1371/journal.pone.0204748
8. Kılınç S., Atay E., Ceran Ö., Atay Z. Evaluation of vitamin D status and its correlation with gonadal function in children at mini‐puberty. Clin. Endocrinol. 2019; 90(1): 122–128. DOI: 10.1111/cen.13856
9. Moridi I., Chen A., Tal O., Tal R. The association between vitamin D and anti–müllerian hormone: A systematic review and meta–analysis. Nutrients. 2020; 12(6): 1567. DOI: 10.3390/nu12061567
10. Irani M., Minkoff H., Seifer D.B., Merhi Z. Vitamin D increases serum levels of the soluble receptor for advanced glycation end products in women with PCOS. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(5): E886–E890. DOI: 10.1210/jc.2013–4374
11. Akbari M., Ostadmohammadi V., Lankarani K.B. et al. The effects of vitamin D supplementation on biomarkers of inflammation and oxidative stress among women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta–analysis of randomized controlled trials. Horm. Metab. Res. 2018; 50(4): 271–279. DOI: 10.1055/s–0044–101355
12. Ostadmohammadi V., Jamilian M., Bahmani F., Asemi Z. Vitamin D and probiotic co–supplementation affects mental health, hormonal, inflammatory and oxidative stress parameters in women with polycystic ovary syndrome. J. Ovarian Res. 2019; 12(1): 1–8. DOI: 10.1186/s13048–019–0480–x
13. Łagowska K., Bajerska J., Jamka M. The role of vitamin D oral supplementation in insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta–analysis of randomized controlled trials. Nutrients. 2018; 10(11): 1637. DOI: 10.3390/nu10111637
14. Miao C.Y., Fang X.J., Chen Y., Zhang Q. Effect of vitamin D supplementation on polycystic ovary syndrome: A meta–analysis. Exper. Ther. Med. 2020; 19(4): 2641–2649. DOI: 10.3892/etm.2020.8525
15. Trummer C., Schwetz V., Kollmann M. et al. Effects of vitamin D supplementation on metabolic and endocrine parameters in PCOS: a randomized–controlled trial. Eur. J. Nutr. 2019; 58(5): 2019–2028. DOI: 10.1007/s00394–018–1760–8
16. Guo S., Tal R., Jiang H. et al. Vitamin D supplementation ameliorates metabolic dysfunction in patients with PCOS: a systematicreview of RCTs and insight into the underlying mechanism. Int. J. Endocrinol. 2020; 2020: 7850816. DOI: 10.1155/2020/7850816
17. Maktabi M., Chamani M., Asemi Z. The effects of vitamin D supplementation on metabolic status of patients with polycystic ovary syndrome: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Horm. Metab. Res. 2017; 49(7): 493–498. DOI: 10.1055/s–0043–107242
18. Guo S., Tal R., Jiang H. et al. Vitamin D supplementation ameliorates metabolic dysfunction in patients with PCOS: a systematicreview of RCTs and insight into the underlying mechanism. Int. J. Endocrinol. 2020; 2020: 7850816. DOI: 10.1155/2020/7850816
19. Xue Y., Xu P., Xue K. et al. Effect of vitamin D on biochemical parameters in polycystic ovary syndrome women: a meta–analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 295(2): 487–96. DOI: 10.1007/s00404–016–4247–y
20. Miao C.Y., Fang X.J., Chen Y., Zhang Q. Effect of vitamin D supplementation on polycystic ovary syndrome: a meta–analysis. Exp. Ther. Mede. 2020; 19(4): 2641–2649. DOI: 10.3892/etm.2020.8525
21. Rashidi B., Haghollahi F., Shariat M., Zayerii F. The effects of calcium–vitamin D and metformin on polycystic ovary syndrome: a pilot study. Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2009; 48(2): 142–147. DOI: 10.1016/S1028–4559(09)60275–8
22. Mu Y., Cheng D., Yin T.L., Yang J. Vitamin D and polycystic ovary syndrome: a narrative review. Reprod. Sci. 2021; 28(8): 2110–2117. DOI: 10.1007/s43032–020–00369–2
23. Fang F., Ni K., Cai Y. et al. Effect of vitamin D supplementation on polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta–analysis of randomized controlled trials. Compю Ther. Clin. Pract. 2017; 26: 53–60. DOI: 10.1016/j.ctcp.2016.11.008
24. Moridi I., Chen A., Tal O., Tal R. The association between vitamin D and anti–müllerian hormone: A systematic review and meta–analysis. Nutrients. 2020; 12(6): 1567. DOI: 10.3390/nu12061567
25. Kuyucu Y., Çelik L.S., Kendirlinan Ö. et al. Investigation of the uterine structural changes in the experimental model with polycystic ovary syndrome and effects of vitamin D treatment: An ultrastructural and immunohistochemical study. Reprod. Biol. 2018; 18(1): 53–59. DOI: 10.1016/j.repbio.2018.01.002
26. Pal L., Berry A., Coraluzzi L. et al. Therapeutic implications of vitamin D and calcium in overweight women with polycystic ovary syndrome. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(12): 965–968. DOI: 10.3109/09513590.2012.696753
27. Irani M., Seifer D.B., Grazi R.V. et al. Vitamin D decreases serum VEGF correlating with clinical improvement in vitamin D–deficient women with PCOS: a randomized placebo–controlled trial. Nutrients. 2017; 9(4): 334. DOI: 10.3390/nu9040334
28. Kalyanaraman R., Pal L. A narrative review of current understanding of the pathophysiology of polycystic ovary syndrome: Focus on plausible relevance of vitamin D. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22(9): 4905. DOI: 10.3390/ijms22094905
29. Al–Bayyari N., Al–Domi H., Zayed F. et al. Androgens and hirsutism score of overweight women with polycystic ovary syndrome improved after vitamin D treatment: a randomized placebo controlled clinical trial. Clin. Nutr. 2021; 40(3): 870–878. DOI: 10.1016/j.clnu.2020.09.024
30. Kollmann M., Obermayer–Pietsch B., Lerchbaum E. et al. Vitamin D concentrations at term do not differ in newborns and their mothers with and without polycystic ovary syndrome. J. Clin. Med. 2021; 10(3): 537. DOI: 10.3390/jcm10030537