Особенности статуса витамина D у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа в сочетании с различными гинекологическими заболеваниями

Цель исследования: оценить уровень витамина D (25(ОН)D) и эффективность заместительной терапии витамином D у больных сахарным диабетом 1-го типа (СД1) репродуктивного возраста с различными гинекологическими заболеваниями или бесплодием, планирующих беременность.

Материалы и методы. В клиническое ретроспективное и проспективное наблюдательное исследование были включены 133 женщины репродуктивного возраста (средний возраст 27,1 ± 3,1 года) с СД1 и различными гинекологическими заболеваниями. У 42 (31,6%) пациенток диагностирован синдром поликистозных яичников (СПЯ), у 61 (45,8%) — наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), у 15 (11,3%) — хронический сальпингоофорит, у 15 (11,3%) — нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников, ановуляция. Диагноз СПЯ и фенотипы устанавливали на основании результатов клинического обследования и лабораторных методов исследования (нарушения менструального цикла, гиперандрогения, поликистозная морфология яичников на основании УЗИ). Диагноз НГЭ и хронического сальпингоофорита верифицирован на основании лапароскопического обследования. Жалобы на бесплодие предъявили 72 (54,1%) женщины, 25 (18,8%) из которых в дальнейшем планировали беременность с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

В группу контроля вошли 20 здоровых женщин репродуктивного возраста с овуляторным менструальным циклом без гинекологических заболеваний. Группу сравнения составили 20 женщин репродуктивного возраста с СД1 без гинекологических заболеваний.

Иммунохемилюминесцентным методом определяли уровень антимюллерова, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла или на фоне олигоменореи, уровень прогестерона в сыворотке крови — на 20–23-й день цикла в течение 3 последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 7 нмоль/л. Уровень 25(OH)D определяли иммуноферментным методом в сыворотке крови.

Результаты. У 113 (85,0%) женщин с СД1 выявлена нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. У 120 (90%) пациенток с СД1 с различными гинекологическими заболеваниями обнаружена недостаточность или дефицит витамина D (в среднем 19,9 ± 4,5 нг/мл). У пациенток с СД1 в сочетании с НГЭ уровень 25(ОН)D составил 20,7 ± 5,5 нг/мл, с СПЯ — 17,4 ± 5,4 нг/мл, с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников, ановуляцией — 19,2 ± 4,5 нг/мл, с хроническим сальпингоофоритом — 19,6 ± 1,3 нг/мл, что было достоверно ниже, чем в контрольной группе (37,8 ± 3,4 нг/мл; р < 0,001) и в группе сравнения (27,5 ± 3,5 нг/мл). У 25 пациенток, которые планировали вступать в протокол ЭКО при обращении (до проведения прегравидарной подготовки), уровень 25(ОН)D составил 25,4 ± 4,7 нг/мл.

Больным с дефицитом витамина D был рекомендован прием 6000 ЕД таблетированного холекальциферола ежедневно в течение 8 нед с последующим переходом на поддерживающую дозу витамина D 2000 ЕД/сут. Больные с недостаточностью витамина D применяли 4000 ЕД таблетированного холекальциферола ежедневно в течение 8 нед, а в дальнейшем также ежедневно получали 2000 ЕД/сут.

Заключение. У пациенток с СД1 с гинекологическими заболеваниями содержание витамина D было достоверно (р < 0,001) ниже, чем в контрольной группе и в группе сравнения. Для эффективного лечения таких гинекологических заболеваний, как НГЭ, СПЯ, хронический сальпингоофорит, нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников (ановуляция), устранение дефицита витамина D рассматривается как важный фактор снижения метаболических, иммунологических нарушений. Прегравидарная подготовка у пациенток с СД1, наряду с достижением физиологических значений гликемии для наступления беременности, благополучного течения и исхода, должна включать нормализацию содержания витамина D в сыворотке крови.

Ключевые слова: ановуляция, бесплодие, витамин D, вспомогательные репродуктивные технологии, наружный генитальный эндометриоз, сахарный диабет 1-го типа, синдром поликистозных яичников, хронический сальпингоофорит

Мишарина Е.В., Ярмолинская М.И., Милютина Ю.П., Денисова А.С., Ткаченко Н.Н. Особенности статуса витамина D у пациенток с сахарным диабетом 1-го типа в сочетании с различными гинекологическими заболеваниями // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2022. № 2 (53). URL: https://whfordoctors.su/statyi/osobennosti-statusa-vitamina-d-u-pacientok-s-saharnym-diabetom-1-go-tipa-v-sochetanii-s-razlichnymi-ginekologicheskimi-zabolevanijami/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Peculiarities of Vitamin D Status in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus in Combination with Various Gynecological Diseases

Misharina E.V.¹, Yarmolinskaya M.I.^1,2, Milutina Yu.P.¹, Denisova A.S.¹ Tkachenko N.N.¹

¹Federal State Budgetary Institution "D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology", Department of Gynecology and Endocrinology, St. Petersburg, Russia, 3 Mendeleevskaya liniya;

²State Budgetary Institution of Higher Professional Education "I.I. Mechnikov North-Western State Medical University", St. Petersburg, Russia, 41 Kirochnaya Street.

Abstract

The aim of the study was to evaluate the level of vitamin D (25 (OH) D) in patients of reproductive age with combination of type 1 diabetes mellitus and various gynecological diseases planning pregnancy; to evaluate the effectiveness of vitamin D replacement therapy in patients with type 1 diabetes mellitus and infertility planning to use assisted reproductive technologies (ART).

Materials and methods. Clinical retrospective and prospective observational study included 133 women of reproductive age (mean age 27.1±3.1 years) with type 1 diabetes mellitus and various gynecological diseases.  Polycystic ovary syndrome (PCOS) was diagnosed in 42 (31.6%) patients, genital endometriosis (GE) in 61 (45.8%) patients, chronic salpingoophoritis in 15 (11.3%) patients, normogonadotropic normoprolactinemic ovarian insufficiency, anovulation in 15 (11.3%) women. The diagnosis of PCOS and its phenotypes were confirmed by the results of clinical and laboratory research methods (menstrual cycle disorders, hyperandrogenism, polycystic ovarian morphology based on ultrasound examination). The diagnoses of GE and chronic salpingoophoritis were verified on the basis of laparoscopic examination. 72 (54.1%) women complained of infertility, 25 (18.8%) of whom planned pregnancy with the use of ART in future.

The control group included 20 healthy women of reproductive age with ovulatory menstrual cycle without gynecological diseases.

The comparison group consisted of 20 women of reproductive age with type 1 diabetes mellitus without gynecological diseases.

Immunochemiluminescent method was used to determine the level of anti-Mullerian hormone (AMH), FSH, LH, prolactin, estradiol (E2), androgens from the 2nd to the 5th day of menstrual cycle or during oligomenorrhea and progesterone level in blood serum was measured on the 20th-23rd day of the cycle for three consecutive cycles. Menstrual cycle was considered to be anovulatory if progesterone level was less than 7 nmol/L. The level of 25 (OH) D in peripheral blood was determined by immunochemical analysis using laboratory and control kits from DRG Diagnostics (Germany).

Results.  Normogonadotropic normoprolactinemic ovarian insufficiency was revealed in 113 (85.0%) of 133 examined women with type 1 diabetes mellitus. In 120 (90%) patients with combination of type 1 diabetes mellitus and various gynecological diseases, vitamin D   deficiency or insufficiency in peripheral blood (PB) was found (averaged 19.9±4.5 ng/ml). In patients with type 1 diabetes in combination with GE, the level of 25 (OH) D in serum was 20.7±5.5 ng/ml, with PCOS -17.4±5.4 ng/ml, with normogonadotropic normoprolactinemic ovarian insufficiency, anovulation - 19.2 ±4.5 ng/ml, with chronic salpingoophoritis - 19.6±1.3 ng/ml, which was significantly lower than in the control group (37.8±3.4 ng/ml (p<0.001)) and in the comparison group (27.5±3.5 ng/ml). In 25 patients who planned to enter IVF protocol at the time of treatment (before pregravid preparation), the level of 25 (OH) D in PB was 25.4±4.7 ng/ml.

Patients with vitamin D deficiency were recommended to take 6000 International Units (IU) of cholecalciferol in tablets daily for 8 weeks, followed by switching to a maintenance dose of vitamin D daily 2000 IU per day. Patients with vitamin D insufficiency were prescribed 4000 IU of cholecalciferol in tablets daily for 8 weeks, and later also received 2000 IU daily.

Conclusion. In patients with type 1 diabetes mellitus with gynecological diseases, the vitamin D content was significantly lower (p<0.001) than in the control group and lower than in the comparison group. For the effective treatment of gynecological diseases such as GE, PCOS, chronic salpingoophoritis, normogonadotropic normoprolactinemic ovarian insufficiency (anovulation), the elimination of vitamin D deficiency is considered as an important factor in reducing metabolic and immunological disorders. Pregravid preparation in patients with type 1 diabetes, along with achieving physiological values of glycemia, for safe course and outcome of pregnancy, should include normalization of vitamin D content in blood serum.

Key words: Type 1 diabetes mellitus, vitamin D (25 (OH) D), PCOS, GE, anovulation, chronic salpingoophoritis, ART, infertility.

Е.В. Мишарина¹_, М.И. Ярмолинская^1,2, Ю.П. Милютина¹, А.С. Денисова¹, Н.Н. Ткаченко

¹ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

²ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»; Россия, г. Санкт-Петербург

Введение

По данным Международной федерации диабета, 537 млн человек в возрасте 20–79 лет больны сахарным диабетом (СД) [1]. В России на 01.01.2021, по данным Национального регистра, численность пациентов с СД, состоящих на диспансерном учете, составила 4 799 552 человека (3,23% населения РФ), из них 265,4 тыс. (5,5%) человек имеют СД 1-го типа (СД1) [2].

СД1 оказывает неблагоприятное влияние на репродуктивную систему женщины. Частота нарушений менструального цикла колеблется, по данным разных авторов, от 29,7% до 74,9% у женщин с СД1 и нередко зависит от компенсации углеводного обмена [3, 4]. В основе нарушений менструального цикла при СД1 лежит нормогонадотропная недостаточность яичников, которая выявлена нами у 62,2% женщин (у 35,0% — хроническая ановуляция; у 27,2% — недостаточность лютеиновой фазы) [5]. А. Daltsidou и соавт.  показали, что при СД1 нарушения менструального цикла встречаются в 7,8 раза чаще, чем у женщин без СД [6]. K.W. Whitworth и соавт. отмечают, что вероятность наступления беременности в одном менструальном цикле у больных СД1 существенно ниже (на 24%) этого показателя в популяции, вне зависимости от наличия нарушений менструального цикла [7]. Доля больных СД1, предъявляющих жалобы на бесплодие, составляет около 17% и не превышает популяционный уровень.

Улучшение качества лечения СД1, введение в практику интенсивной инсулинотерапии и адекватного контроля гликемии в последние два десятилетия оказало положительное действие на показатели фертильности у больных СД1. Устранение овариальных и внегонадных факторов, приводящих к нарушению фолликулогенеза, включая компенсацию углеводного обмена, является важным этапом в лечении нормогонадотропной ановуляции. Однако у части больных СД1 имеют место нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников (ановуляция), непроходимость маточных труб, синдром поликистозных яичников (СПЯ), эндометриоз и мужской фактор бесплодия, требующие стимуляции овуляции и/или применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Наряду с увеличением заболеваемости сахарным диабетом СД в последние десятилетия в мире отмечен рост распространенности недостаточности и дефицита витамина D. Частота дефицита витамина D в популяции варьирует от 20% до 90% [8–10]. Различные полиморфизмы генов, участвующие в метаболизме витамина D, особенно те, которые кодируют гидроксилазы витамина D VDBR и VDR, могут влиять на риск развития СД1. G. Tapia и соавт. показали, что более высокий уровень витамина D в пуповинной крови является благоприятным прогностическим показателем снижения риска развития СД1 у детей, гомозиготных по генотипу VDR rs11568820 G/G [11]. У пациентов с вновь выявленным СД1 уровень витамина D был значительно ниже, чем у здоровых людей [12]. VDR экспрессируется в эндометрии, яичниках, в плаценте, что свидетельствует о важной роли витамина D в репродуктивной физиологии. Такие свойства витамина D, как противовоспалительное действие, антипролиферация, продифференцировка, проапоптоз, иммуносупрессия, привели к его рассмотрению в качестве потенциального средства для лечения диабета, эндометриоза, хронического сальпингоофорита (ХСО), онкологических заболеваний и иммунных расстройств.

Дефицит витамина D способствует развитию ряда осложнений течения беременности. У пациенток с дефицитом витамина D увеличивается частота развития преэклампсии, гестационнного сахарного диабета, спонтанных преждевременных родов, родоразрешения путем кесарева сечения [13, 14]. Все исследователи отмечают важность своевременного устранения дефицита витамина D в прегравидарном периоде как фактора риска, способствующего развитию привычного невынашивания, неудачным попыткам экстракорпорального оплодотворения [15, 16].

Цель исследования: оценить уровень витамина D (25(ОН)D) у больных СД1 репродуктивного возраста с различными гинекологическими заболеваниями, планирующих беременность, определить эффективность применения витамина D у больных с СД1 и бесплодием, планирующих применение ВРТ. 

Материалы и методы

В исследование включены 133 женщины в возрасте 20–37 лет (средний возраст 27,1 ± 3,1 года) с СД1. Длительность заболевания составила от 1 до 24 лет (в среднем 12,7 ± 5,1 года). Все пациентки получали инсулинотерапию в базис-болюсном режиме: 75 (56,4%) пациенток находились на интенсивной инсулинотерапии, 58 (43,6%) пациенток — в режиме постоянной подкожной инфузии инсулина. Уровень HbA1C при обращении cоставил 7,5 ± 1,2%, индекс массы тела — 22,4 ± 2,8 кг/м².

Все женщины с СД1 имели сопутствующие гинекологические заболевания: 42 (31,6%) — СПЯ, 61 (45,8%) — наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), 15 (11,3%) — ХСО, 15 (11,3%) — нормогонадотропную нормопролактинемическую недостаточность яичников (ановуляцию). Диагноз СПЯ и фенотипы устанавливали на основании результатов клинического обследования и лабораторных методов исследования (нарушения менструального цикла, гиперандрогения, поликистозная морфология яичников на основании УЗИ). Диагноз НГЭ по классификации r-ASRM[1] был верифицирован на основании лапароскопического обследования: НГЭ I степени — у 7 (11,5%) пациенток, II степени — у 32 (52,4%), III степени — у 16 (26,3%), IV степени — у 6 (9,8%). Диагноз ХСО был установлен на основании лапароскопического обследования (в 5 случаях в связи с двусторонними сактосальпинксами выполнена тубэктомия); 72 (54,1%) из обследованных пациенток жаловались на бесплодие, 25 (18,8%) в дальнейшем планировали беременность с применением ВРТ.

В группу контроля вошли 20 здоровых женщин репродуктивного возраста с овуляторным менструальным циклом без эндокринных и гинекологических заболеваний.

Группу сравнения составили 20 женщин репродуктивного возраста с СД1 без гинекологических заболеваний.

Иммунохемилюминесцентным методом определяли уровень антимюллерова гормона (АМГ), ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла или на фоне олигоменореи, уровень прогестерона в сыворотке крови — на 20–23-й день цикла в течение 3 последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 7 нмоль/л.

Уровень 25(OH)D в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы DRG Diagnostics (Германия).

Единых данных относительно оптимального уровня 25(ОН)D, измеряемого в периферической крови, нет. По данным Российской ассоциации эндокринологов (проект клинических рекомендаций «Дефицит витамина D2» 2022 г.), адекватные уровни витамина D в сыворотке крови составляют 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л), целевые уровни — 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л), недостаточность — 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л), дефицит — менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), выраженный дефицит — менее 10 нг/мл (< 25 нмоль/л), уровень с возможным проявлением токсичности витамина D — более 100 нг/мл (250 нмоль/л).

Статистическую обработку осуществляли с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft, США). Для сравнения изучаемых показателей в зависимости от характера распределения, который оценивали по критерию Шапиро–Уилка, применяли непараметрический U-критерий Манна–Уитни или t-критерий для независимых выборок. При множественном сравнении использовали критерий Тьюки. Данные представлены в виде медиан [25–75-й перцентили] либо в виде средних арифметических и стандартных отклонений (M ± SD). Зависимые выборки сравнивали с помощью критерия Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

У 113 (85,0%) женщин выявлена нормогонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников, которую диагностировали на основании уровней пролактина, ФСГ и ЛГ со 2-го по 5-й день менструального цикла или на фоне олигоменореи. Средний уровень прогестерона в крови (на 20–23-й день менструального цикла) составил 5,82 ± 2,55 нмоль/л.

Содержание 25(ОН)D у 20 здоровых женщин репродуктивного возраста, вошедших в контрольную группу, составило 37,8 ± 3,4 нг/мл и соответствовало референсным значениям. Содержание витамина D у 20 женщин репродуктивного возраста с СД1 без гинекологических заболеваний, вошедших группу сравнения, составило 27,5 ± 3,5 нг/мл.

Уровень 25(ОН)D в ПК, соответствующий нормальным референсным значениям (32,1 ± 2,6 нг/мл), имели 13 (10%) пациенток с СД1. У 120 (90%) пациенток уровень 25(ОН)D составил 20,9 ± 5,7 нг/мл, из них у 73 (54,9%) человек выявлен дефицит 25(ОН)D (16,7 ± 4,6 нг/мл), у 50 (37,6%) — недостаточность 25(ОН)D (24,7 ± 4,8 нг/мл).

Нами не выявлено зависимости между уровнем HbA1c и уровнем 25(ОН)D в ПК, однако обнаружена обратная зависимость между уровнем глюкозы в плазме крови и уровнем 25(ОН)D в периферической крови (Rs = –0,45; p < 0,05) (рис. 1). У пациенток с гипергликемией уровень 25(ОН)D был ниже.

Рис. 1. Зависимость изменения содержания 25(ОН)D в сыворотке крови от уровня HbA1C в периферической крови (а) и уровня глюкозы в венозной плазме (б).

Все пациентки с СД1 были разделены на четыре подгруппы в зависимости от сопутствующих гинекологических заболеваний: с НГЭ, СПЯ, ХСО и ановуляцией. Содержание 25(ОН)D у пациенток с СД1 и НГЭ составило 20,7 ± 5,5 нг/мл; с СД1 и СПЯ — 17,4 ± 5,4 нг/мл; с СД1 и ХСО — 19,6 ± 1,3 нг/мл; с нормогонадотропной нормопролактинемической ановуляцией — 19,2 ± 4,5 нг/мл, что было достоверно ниже (р < 0001), чем в контрольной группе (рис. 2) и ниже, чем в группе сравнения. Самым низким было содержание 25(ОН)D у пациенток с СПЯ (17,4 ± 5,4 нг/мл), что достоверно (р < 0,05) отличалось от уровня витамина D у пациенток с СД1 без СПЯ (23,5 ± 3,3 нг/мл).

Рис. 2. Содержание 25(ОН)D в ПК у женщин контрольной группы, у пациенток с СД1 с НГЭ, СПЯ, хроническим сальпиноофоритом (ХС), нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников (ановуляцией).

***p < 0,001 по сравнению с контролем.

Больным с дефицитом витамина D был рекомендован прием 6000 ЕД/сут таблетированного холекальциферола в течение 8 нед с последующим переходом на поддерживающую дозу витамина D 2000 ЕД/сут. Больные с недостаточностью витамина D применяли 4000 ЕД/сут таблетированного холекальциферола в течение 8 нед, а в дальнейшем также получали 2000 ЕД/сут.

У 25 пациенток с СД1 и бесплодием, которые планировали вступать в протокол ЭКО, до прегравидарной подготовки уровень 25(ОН)D составил 24,4 ± 4,7 нг/мл, им также был назначен холекальциферол в дозе 4000 ЕД/сут.

Средний возраст пациенток, обратившихся в отделения ВРТ, составил 33 ± 4 года. Жалобы на первичное бесплодие предъявили 17 (68%) больных, на вторичное — 8. Длительность бесплодия составила 3–15 лет. Причины отсутствия беременности были различными. У 11 (44%) пациенток при лапароскопии был выявлен наружный генитальный эндометриоз I–IV степени распространенности, проведена электрокоагуляция очагов эндометриоза с последующей терапией прогестагенами или агонистами гонадотропинов в течение 6 циклов. У 5 (20%) пациенток был СПЯ (фенотип А). Стимуляция овуляции клостилбегитом и в последующем рекомбинантным ФСГ не имела эффекта. В 7 (28%) случаях причиной бесплодия стал трубный фактор. При лапароскопии в 3 случаях была выполнена двусторонняя тубэктомия в связи с наличием гидросальпинксов, в 2 случаях произведены двусторонний сальпингоовариолизис, адгезиолизис. В 2 (8%) случаях причиной бесплодия был мужской фактор. Учитывая длительность бесплодия, отягощенный гинекологический анамнез, отсутствие эффекта от консервативного и оперативного лечения пациенткам было рекомендовано проведение ЭКО.

СД1 дебютировал у пациенток данной группы в возрасте 8–35 лет. Длительность заболевания составила от 1 года до 24 лет (в среднем 12,7 ± 5,1 года). Перед направлением в отделение ВРТ 14 (56%) пациенток были переведены на постоянную подкожную инфузию инсулина, 11 (44%) больных находились на интенсивной инсулинотерапии с гликемическим контролем 6–8 раз в сутки. В сроки 7–12 нед еще 3 пациентки были переведены на постоянную подкожную инфузию инсулина. За 3 мес до вступления в протокол ЭКО все пациентки имели близкий к физиологическому уровень гликированного гемоглобина (6,2 ± 0,5%) и находились на интенсивной инсулинотерапии или постоянной подкожной инфузии инсулина с тщательным гликемическим контролем. Уровень 25(ОН)D у пациенток перед вступлением в протокол ВРТ составил 44,5 ± 6,8 нг/мл, что было достоверно выше, чем перед проведением прегравидарной подготовки (рис. 3). Всем пациенткам было рекомендовано продолжить прием холекальциферола в поддерживающей дозе 2000 ЕД на протяжении всей беременности.

Рис. 3. Содержание 25(ОН)D в ПК у 25 пациенток до прегравидарной подготовки и перед вступлением в протокол ЭКО.

По оси абсцисс — номера пациенток.

Беременность наступила с первой попытки у 17 (68%) женщин с СД1. У всех пациенток оставшиеся эмбрионы хорошего качества были криоконсервированы. У 7 (28%) пациенток беременность наступила после переноса криоконсервированных эмбрионов со второй попытки. Одной пациентке была проведена дополнительно контролируемая стимуляция суперовуляции. Беременность наступила после переноса криоконсервированного эмбриона. Во всех случаях беременности у женщин с СД1, наступившей после применения ЭКО, она закончилась рождением здоровых детей.

Обсуждение

СД оказывает негативное влияние на репродуктивную систему женщины. В основе нарушений менструального цикла при СД1 лежит нормогонадотропная недостаточность яичников, которая является наиболее распространенной формой нарушения репродуктивной функции. Причинами нормогонадотропной недостаточности яичников при СД1 могут быть метаболический стресс, вызванный дефицитом инсулина и гипергликемией, применение неадекватно высоких доз инсулина, аутоиммунное поражение яичников. Недостаточность яичников при СД1 может быть также связана с повреждением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом и усилением опиоидного и дофаминергического торможения продукции гондотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом [3, 4]. К другим заболеваниям, приводящими к ановуляции, относятся СПЯ, эндометриоз, ХСО. Восстановить полноценный овуляторный менструальный цикл у больных с нормогонадотропной ановуляцией удается при стойкой ремиссии основного заболевания.

У пациенток с СД1 уровень витамина D значительно ниже, чем у здоровых женщин [12, 17–19]. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы: содержание витамина D у пациенток с СД1 было достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Дефицит витамина D при беременности ассоциирован с повышенным риском развития гестационного СД, преэклампсии, привычного невынашивания [13, 14]. Дефицит витамина D относят к факторам, негативно влияющим на репродуктивное здоровье женщины. В исследование T.W. Chu и соавт. были включены 7699 женщин репродуктивного возраста с различными гинекологическими заболеваниями [20]. Авторами обнаружена связь между дефицитом витамина D и эндометриозом, миомой матки, дисменореей, ВПЧ-инфекцией шейки матки. Известно, что, помимо гемостаза кальция и метаболизма костей, витамин D участвует в модуляции клеточного роста, антипролиферативных, противовоспалительных, иммуномодулирующих процессах [20].

В нашем исследовании мы выявили недостаточность или дефицит витамина D у пациенток с СД1 и НГЭ, ХСО, СПЯ, ановуляцией.

Нарушения в обмене витамина D и влияние на экспрессию генов, контролирующих метаболизм стероидов, ксенобиотиков и биологически активных веществ, могут способствовать развитию гормональной недостаточности яичников. E. Lerchbaum и соавт. связывают метаболические нарушения у пациенток с СПЯ с низким уровнем витамина D [21]. А. Kumar и соавт. [22] выявили прямую зависимость между уровнем витамина D и метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, гиперандрогенемией, количеством триглицеридов и ожирением. Для определения влияния витамина D на фертильность у пациенток с СПЯ было выполнено ретроспективное исследование, в которое вошли 274 пациентки с СПЯ и бесплодием и 111 пациенток с СПЯ, у которых в анамнезе были беременности [23]. Обе группы были сопоставимы по антропометрическим, клиническим и лабораторным показателям, кроме содержания 25(ОН)D. Самые низкие уровни 25(ОН)D имели пациентки с бесплодием, страдающие ожирением, и женщины с бесплодием и инсулинорезистентностью. Дефицит витамина D чаще встречался у женщин с фенотипами СПЯ, сопровождающихся избытком андрогенов. В нашем исследовании у всех пациенток с СД1 и СПЯ (фенотип А) выявлен дефицит витамина D.

По мнению ряда авторов, заместительная терапия витамином D способствует нормализации менструального цикла, уменьшает проявления гиперандрогении и метаболические нарушения у пациенток с СПЯ, тем самым повышая фертильность [24–26].

Метаанализ I. Morodi и соавт. показал, что между содержанием витамина D и уровнем АМГ существует причинно-следственная связь [27]. Прием витамина D приводит к снижению уровня АМГ у женщин с ановуляторными фенотипами СПЯ, что рассматривается как положительное патогенетическое действие, и повышает уровень АМГ у женщин с овуляцией без СПЯ. Снижение уровня АМГ у пациенток с СПЯ уменьшает клинические проявления синдрома.

В исследовании PPCOS II («Беременность при синдроме поликистозных яичников II») ретроспективно было проанализировано 2262 цикла индукции овуляции у 595 женщин с СПЯ, предъявивших жалобы на бесплодие [28]. Показано, что у пациенток с дефицитом витамина D вероятность наступления овуляции в ответ на стимуляцию яичников была на 21% ниже, чем у женщин с нормальным уровнем витамина D. У 205 (33,8%) участниц исследования наступила беременность. Частота наступления беременности у пациенток с дефицитом витамина D составила 28%, у женщин с адекватным уровнем витамина D — 37,8%. Беременность закончилась родами у 156 (25,7%) женщин: в 19% случаев —ту женщин с дефицитом витамина D и в 30% случаев — у женщин без дефицита витамина D. Частота невынашивания беременности составила 27,1 и 18,8% соответственно. Авторы предполагают, что коррекция дефицита витамина D у женщин с СПЯ приводит к существенному увеличению уровня растворимых рецепторов конечных продуктов гликирования, которые снижают способность конечных продуктов гликирования активировать рецепторы в яичниках, способствуя развитию фолликулов [29–31]. Репродуктивный эффект статуса витамина D может иметь значение в контексте аберрантного фолликулогенеза, присутствующего у женщин с СПЯ, путем прямого влияния на созревание фолликулов и ооцитов, которое зависит от дозы витамина и стадии роста фолликула.

В настоящее время активно изучается роль витамина D в патогенезе НГЭ, учитывая его антипролиферативное, антиангиогенное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действия. A. Ciavatini и соавт. обнаружили достоверную линейную кореляцию между уровнем витамина D в сыворотке крови и диаметром эндометриом яичников [32]. Дефицит витамина D был ассоциирован с распространенностью и выраженностью генитального эндометриоза. Для определения механизма данной ассоциации исследовали влияние витамина D на экспрессию генов в клетках эндометриоидных гетеротопий. Идентифицированы 1627 генов с различной эспрессией (741 — с повышенной регуляцией и 886 — с пониженной). Наиболее выраженное повышение экспрессии отмечено у гена CYP24A1 [33]. Введение витамина D в экспериментальной модели эндометриоза на крысах, выполненное в НИИАГиР им. Д.О. Отта, продемонстрировало дозозависимый эффект на регресс или резорбцию эндометриоидных гетеротопий [34]. Очевидно, что колекальциферол способен оказывать действие на патогенетическе звенья НГЭ за счет своих неклассических эффектов. Всем пациенткам с СД1 и НГЭ, у которых были обнаружены дефицит или недостаточность витамина D, холекальциферол был добавлен к терапии прогестагенами и агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.

Витамин D оказывает влияние на синтез провоспалительных цитокинов, подавляя факторы транскрипции, которые участвуют в образовании цитокинов. Экспрессия рецепторов витамина D обнаружена в Т- и В-лимфоцитах. Дефицит витамина D может способствовать развитию воспалительной и аутоиммунной реакций [20].

N.P. Polysos и соавт. отмечают, что у 67–89% женщин с бесплодием, обратившихся в центры ВРТ, выявлялся недостаточный уровень витамина D [35]. Одни авторы указывают на негативное влияние дефицита витамина D на зачатие и исход беременности после ЭКО [36], другие авторы полагают, что дефицит витамина D не играет решающей роли в успехе протоколов ВРТ [37]. Эти расхождения могут быть связаны с различиями в возрасте пациенток, индексе массы тела, социально-экономическом статусе, времени года. Метаанализ 9 исследований, в который были включены 2254 пары, сообщившие о наступлении клинической беременности в результате использования ВРТ, выявил, что дефицит витамина D был связан со значительным снижением вероятности родов живым плодом [15].

Полученные нами данные показали, что у всех пациенток с СД1 и бесплодием, планировавших обратиться к репродуктологам для выполнения ЭКО, был выявлен недостаток витамина D. Непосредственно перед вступлением в протокол ЭКО у всех женщин уровень витамина D был в пределах референсных значений. У пациенток с нормальными параметрами овариального резерва дозы гонадотропинов для стимуляции овуляции были несколько ниже, чем у 11 пациенток с НГЭ, и не отличались от доз гонадотропинов для стимуляции овуляции у пациенток без СД, как и частота наступления клинической беременности. Во всех 25 случаях беременность у женщин с СД1, наступившая после применения ЭКО, закончилась рождением здоровых детей. На протяжении всей беременности пациентки продолжали принимать витамин D в дозе 2000 ЕД/сут с целью профилактики акушерских осложнений и развития СД1 у своих детей в будущем.

Когортное исследование, проведенное в Норвегии, в котором приняли участие 29 072 пациентки, показало, что у матерей детей с СД1, развившимся в течение первых 15 лет жизни, уровень 25(ОН)D во время беременности был значительно снижен [38]. Кроме того, у беременных, имевших уровень 25(ОН)D в I триместре ≤ 21,6 нг/мл, риск развития СД1 у детей оказался выше в 2 раза. Показано, что потребление витамина D в достаточном количестве, особенно в раннем детстве, позволяет снизить риск развития СД в более позднем возрасте.

Возможный механизм негативного воздействия дефицита витамина D на овуляцию и зачатие связан с его способностью влиять на развитие фолликула и эмбриона. У мышей с нокаутированными генами VDR были обнаружены нарушения фолликулогенеза и недоразвитие матки [39]. Витамин D позитивно влияет на стероидогенез яичников, стимулирует продукцию инсулиноподобного фактора роста в яичниках, способствует выработке эстрогенов и прогестерона [40].

Установлено влияние витамина D на рецептивность эндометрия. Введение 1,25(ОН)_2D3 может усиливать экспрессию мРНК и белка HOXA10 путем взаимодействия его с рецептором в эндометриальных стромальных клетках, что необходимо для полноценной имплантации эмбриона [41]. B.J. Rudick и соавт. в исследовании с использованием ооцитов доноров показали, что частота клинической беременности и родов живым плодом были меньше у реципиентов с дефицитом витамина D [36]. Авторы считают, что витамин D может влиять на репродукцию опосредованно через эндометрий, а не через фолликулы и ооциты.

Витамин D может способствовать имплантации, проявляя иммуномодулирующий эффект. Он ингибирует активность децидуальных Т-клеток и снижает выработку интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ФНО-α, которые принимают участие в имплантации и рецептивности эндометрия. Исследования показали, что у женщин с нормальным уровнем витамина D в сыворотке крови беременность в результате ВРТ наступала чаще, чем у женщин с дефицитом витамина D [42].

Прием витамина D может быть эффективным с точки зрения затрат на профилактику и лечение гинекологических заболеваний. Кроме того применение витамина D в составе адъювантной терапии позитивно влияет на течение СД1. M.A. Gabbay и соавт. продемонстрировали, что комбинация инсулинотерапии и холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сут на протяжении 12 мес способствовала значительному увеличению доли Т-регуляторных клеток у пациентов с недавно выявленным СД1 (длительность заболевания менее 6 мес) [43]. Значительно снижались уровень HbA1c через 6 мес, а также титры антител к GAD65 (глутаматдекарбоксилаза) через 18 мес в группе пациенток, принимавших кальциферол, по сравнению с получавшими плацебо. Два ретроспективных исследования пациентов с СД1 показали, что трехмесячная адъювантная терапия холекальциферолом в различных дозах (400–6000 МЕ/сут) привела к улучшению показателей гликемии и снижению уровня HbA1c после лечения [44, 45].

Заключение

Расширяется доказательная база о роли дефицита витамина D в патогенезе развития СД1 и ряда гинекологических заболеваний, таких как СПЯ, эндометриоз, ХСО, ановуляция, приводящих к бесплодию. Потенциальная способность витамина D восстанавливать иммунотолерантность, противодействовать аутоиммунному ответу, замедлять или останавливать прогрессирование заболевания, сохранять массу и функцию остаточных бета-клеток и улучшать гликемический контроль служит основанием для проведения исследований с целью изучения холикальциферола в качестве адъювантной терапии при СД1 и сопутствующих гинекологических заболеваниях. Своевременное выявление и устранение дефицита витамина D у женщин с СД1 на этапе прегравидарной подготовки, а также во время беременности поможет предотвратить развитие акушерских осложнений и снизить риск заболевания СД1 у детей.

Исследование выполнено в рамках ФНИ № 1021062812154-3-3.2.2.

[1]  ASRM — American Society of Reproductive Medicine.

1. IDF Diabetes Atlas. 10^th Brussels, [15 October 2021]. URL: http://www.diabetesatlas.org
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021; 24(3): 204–211. DOI: 10.14341/DM12759
3. Толпыгина М.Г., Абашова Е.И., Боровик Н.В., Тиселько А.В. Патогенез нарушения функции яичников у женщин с сахарным диабетом 1-го типа. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(1): 5–12. DOI: 10.17816/JOWD6715-12
4. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины: руководство для врачей / под ред. Э.К. Айламазяна. М.; 2017. 432 с.
5. Толпыгина М.Г., Тарасова М.А., Боровик Н.В. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на восстановление овуляторной функции у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1-го типа. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(5): 42–49. DOI: 10.17816/JOWD67542-49
6. Deltsidou A., Lemonidou C., Zarikas V. et al. Oligomenorrhoea in adolescents with type 1 diabetes mellitus: relationship to glycemic control. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 153(1): 62– DOI: 10.1016/j.ejogrb.2010.07.027
7. Whitworth K.W., Baird D.D., Stene L.C. et al. Fecundability among women with type 1 and type 2 diabetes in the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Diabetologia. 2011; 54(3): 516–522. DOI: 10.1007/s00125-010-2003-6
8. Holick M.F. The vitamin D deficiency pandemic: approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev. Endocr. Metab. Disord.2017; 18(2): 153–165. DOI: 10.1007/s11154-017-9424-1
9. You W.P., Henneberg M. Type 1 diabetes prevalence increasing globally and regionally: the role of natural selection and life expectancy at birth. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2016; 4(1): e000161. DOI: 10.1136/bmjdrc-2015-000161
10. Mayer-Davis E.J., Lawrence J.M., Dabelea D. et al. Incidence trends of type 1 and type 2 diabetes among youths, 2002–2012. N. Engl. J. Med. 2017; 376(15): 1419–1429. DOI: 10.1056/NEJMoa1610187
11. Tapia G., Mårild K., Dahl S.R. et al. Maternal and newborn vitamin D-binding protein, vitamin D levels, vitamin D receptor genotype, and childhood type 1 diabetes. Diabetes Care. 2019; 42(4): 553–559. DOI: 10.2337/dc18-2176
12. Rasoul M.A., Al-Mahdi M., Al-Kandari H. et al. Low serum vitamin D status is associated with high prevalence and early onset of type-1 diabetes mellitus in Kuwaiti children. BMC Pediatr. 2016; 16(1): 1–7. DOI: 10.1186/s12887-016-0629-3
13. Alzaim M., Wood R.J. Vitamin D and gestational diabetes. Nutr. Rev. 2013; 71(3): 158–167. DOI: 10.1111/nure.12018
14. Wei S.Q., Audibert F., Lo Z.C. et al. Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D levels, angiogenic factors, and preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013; 208(5): 390.e1–390. DOI: 10/1016/j.ajog.2013.03.025
15. Zhao J., Huang X., Xu B. et al. Whether vitamin D was associated with clinical outcome after IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16(1): 1–7. DOI:10.1186/s12958-018-0324-3
16. Rudick B.J., Ingles S.A., Chung K. et al. Influence of vitamin D levels on in vitro fertilization outcomes in donor-recipient cycles. Fertil. Steril. 2014; 101(2): 447–452. DOI:10.1016/j.fertnstert.2013.10.008
17. Federico G., Genoni A., Puggioni A. et al. Vitamin D status, enterovirus infection, and type 1 diabetes in Italian children/adolescents. Pediatr. Diabetes. 2018; 19(5): 923–929. DOI: 10.1111/pedi.12673
18. Greer R.M., Portelli S.L., Hung B.S. et al. Serum vitamin D levels are lower in Australian children and adolescents with type 1 diabetes than in children without diabetes. Pediatr. Diabetes. 2013; 14(1): 31–41. DOI: 10.1111/j.1399-5448.2012.00890.x
19. Felício K.M., de Souza A.C.C.B., Neto J.F.A. et al. Glycemic variability and insulin needs in patients with type 1 diabetes mellitus supplemented with vitamin D: a pilot study using continuous glucose monitoring system. Curr. Diabetes Rev. 2018; 14(4): 395–403. DOI: 10.2174/1573399813666170616075013
20. Chu T.W., Jhao J.Y., Lin T.J. et al. Vitamin D in gynecological diseases. J. Chin. Med. Assoc. 2021; 84(11): 1054–1059. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000607
21. Lerchbaum E., Rabe T. Vitamin D and female fertility. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2014; 26(3): 145–150. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000065
22. Kumar A., Barki S., Raghav V. et al. Correlation of vitamin D with metabolic parameters in polycystic ovarian syndrome. J. Fam. Med. Prim. Care. 2017; 6(1): 15–19. DOI: 10.4103/2249-4863.214985
23. Kokanalı D., Karaca M., Ozakşit G. et al. Serum vitamin D levels in fertile and infertile women with polycystic ovary syndrome. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2019; 79(5): 510–516. DOI: 10.1055/a-0828-7798
24. Pergialiotis V., Karampetsou N., Panagopoulos P. et al. The effect of vitamin D supplementation on hormonal and glycaemic profile of patients with PCOS: a meta-analysis of randomised trials. Int. J. Clin. Pract. 2017; 71(6): e12957. DOI: 10.1111/ijcp.12957
25. Xue Y., Xu P., Xue K. et al. Effect of vitamin D on biochemical parameters in polycystic ovary syndrome women: a meta-analysis.  Gynecol. Obstet.2017; 295(2): 487–496. DOI: 10.1007/s00404-016-4247-y
26. Irani M., Seifer D.B., Grazi R.V. et al. Vitamin D supplementation decreases TGF-beta1 bioavailability in PCOS: a randomized placebo-controlled trial. Clin. Endocrinol. Metab.2015; 100(11): 4307–4314. DOI: 10.1210/jc2015-2580
27. Moridi I., Chen A., Tal O., Tal R. The association between vitamin D and anti-müllerian hormone: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020; 12(6): 1567. DOI: 10.3390/nu12061567
28. Butts S.F., Seifer D.B., Koelper N. et al. Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Reproductive Medicine Network. Vitamin D deficiency is associated with poor ovarian stimulation outcome in PCOS but not unexplained infertility. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(2): 369–378. DOI: 10.1210/jc.2018-00750
29. Diamanti-Kandarakis E., Piperi C., Patsouris E. et al. Immunohistochemical localization of advanced glycation end-products (AGEs) and their receptor (RAGE) in polycystic and normal ovaries.  Cell Biol. 2007; 127(6): 581–589. DOI: 10.1007/s00418-006-0265-3
30. Irani M., Minkoff H., Seifer D.B., Merhi Z. Vitamin D increases serum levels of the soluble receptor for advanced glycation end products in women with PCOS.  Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(5): E886–E890.
31. Merhi Z. Advanced glycation end products and their relevance in female reproduction.  Reprod. 2014; 29(1): 135–145. DOI: 10.1093/humrep/det383
32. Ciavattini A., Serri M., Delli Carpini G. et al. Ovarian endometriosis and vitamin D serum levels. Gynecol. Endocrinol. 2017; 33(2): 164–167. DOI: 10.1080/09513590.2016.1239254
33. Almassinokiari F., Khodaverd S., Solaymani-Dodaran M. et al. Effects of vitamin D on endometriosis related pain: a double-blind clinical trial. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 4960–4966. DOI: 10.12659/MSM.901838
34. Медикаментозная терапия генитального эндометриоза. Реалии и перспективы: руководство для врачей / под ред. М.И. Ярмолинской. М.; 384 с. DOI: 10.33029/9704-6034-4-МЕТ-2021-1-384
35. Polyzos N.P., Anckaert E., Guzman L. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI.  Reprod. 2014; 29(9): 2032–2040. DOI: 10.1093/humrep/deu156
36. Rudick B., Ingles S., Chung K. et al. Characterizing the influence of vitamin D levels on IVF outcomes.  Reprod. 2012; 27(11): 3321–3327. DOI: 10.1093/humrep/des280
37. Van de Vijver A., Drakopoulos P., Van Landuyt L. et al. Vitamin D deficiency and pregnancy rates following frozen–thawed embryo transfer: a prospective cohort study.  Reprod. 2016; 31(8): 1749–1754. DOI: 10.1093/humrep/dew107
38. Sørensen I.M., Joner G., Jenum P.A. et al. Maternal serum levels of 25-hydroxy-vitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes. 2012; 61(1): 175–178. DOI: 10.2337/db11-0875
39. Overbergh L., Decallonne B., Valckx D. et al. Identification and immune regulation of 25-hydroxyvitamin D-1-alpha-hydroxylase in murine macrophages. Clin. Exp. Immunol. 2000; 120(1): 139–146. DOI: 10.1046/j.1365-2249.2000.01204.x
40. Parikh G., Varadinova M., Suwandhi P. et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production in human ovarian cells.  Metab. Res. 2010; 42(10): 754. DOI: 10.1055/s-0030-1262837
41. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. Mechanisms in endocrinology: vitamin D and fertility: a systematic review.  J. Endocrinol. 2012; 166 (5): 765–778. DOI: 10.1530/EJE-11-0984
42. Vanni V.S., Vigano P., Somigliana E. et al. Vitamin D and assisted reproduction technologies: current concepts.  Biol. Endocrinol. 2014; 12(1): 1–11. DOI: 10.1186/1477-7827-12-47
43. Gabbay M.A.L., Sato M.N., Finazzo C. et al. Effect of cholecalciferol as adjunctive therapy with insulin on protective immunologic profile and decline of residual β-cell function in new-onset type 1 diabetes mellitus. Arch. Pediat. Adolesc. Med. 2012; 166 (7): 601–607. DOI: 10.1001/archpediatrics.2012.164
44. Giri D., Pintus D., Burnside G. et al. Treating vitamin D deficiency in children with type 1 diabetes could improve their glycaemic control. BMC Res. Notes. 2017; 10(1): 1–5. DOI: 10.1186/s13104-017-2794-3
45. Bogdanou D., Penna-Martinez M., Filmann N. et al. T-lymphocyte and glycemic status after vitamin D treatment in type 1 diabetes: A randomized controlled trial with sequential crossover. Diabetes Metab. Res. Rev. 2016; 33(3): e2865. DOI: 10.1002/dmrr.2865