Эффективность лечения дефицита витамина D у беременных в I триместре гестации

Цель исследования: оценить эффективность лечения дефицита и недостаточность витамина D у беременных в I триместре гестации, проживающих на территории Санкт-Петербурга.

Дизайн исследования. Проспективное многоцентровое рандомизированное исследование.

Материалы и методы. У 117 беременных I триместра гестации (до 13 нед) определяли концентрацию 25(ОН)D в плазме крови. Заместительная терапия включала применение препаратов холекальциферола в дозе 1000–2000 МЕ (в зависимости от выраженности дефицита), профилактическая доза — 500 МЕ витамина D ежедневно в течение всего периода гестации.

Результаты и обсуждение. Среди обследованных беременных у 64,9% уровень витамина D был ниже рекомендованных значений: менее 10 нг/мл (n = 14), 10–30 нг/мл (n = 62), более 30 нг/мл (n = 41). Терапевтическое «плато» скорректированного уровня витамина D появлялось у беременных только через 8–12 нед заместительной терапии холекальциферолом, средний прирост содержания витамина D составил 10,3 нг/мл. Выявлен достоверно (р = 0,009) значимый качественный прирост витамина D на фоне заместительной терапии у пациенток с выраженным дефицитом витамина D по сравнению с группой с исходным уровнем 25(ОН)D более 30 нг/мл. Отмечена тенденция к более значимому приросту витамина D в качестве ответа на терапию среди пациенток с угрожающем выкидыше.

Заключение. Назначение заместительной витаминотерапии холекальциферолом в составе комплексной сохраняющей терапии при угрожающем выкидыше с последующим контролем за его уровнем в крови и при отклонении от нормальных показателей способствует благоприятному течению беременности и улучшению перинатальных исходов.

Ключевые слова: беременность, витамин D, рецептор витамина D, трофобласт, угрожающий выкидыш

Ковалева И.В., Шенгелия М.О., Беспалова О.Н. Эффективность лечения дефицита витамина D у беременных в I триместре гестации // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2022, № 1 (52). URL: https://whfordoctors.su/statyi/jeffektivnost-lechenija-deficita-vitamina-d-u-beremennyh-v-i-trimestre-gestacii/(дата обращения: дд.мм.гггг)

The effectiveness of the treatment of vitamin D deficiency in pregnant women in the first trimester of gestation

I.V. Kovaleva¹, М.O. Shengelia^1,2, О.N. Bespalova²

¹AVA-PETER Ltd.; Russia, St. Petersburg

²D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology; Russia, St. Petersburg

Abstract

Study Objective: Тo evaluate the effectiveness of the treatment of vitamin D deficiency and insufficiency in pregnant women in the first trimester of gestation living in St. Petersburg.

Materials and methods. A prospective multicenter randomized study was conducted in the North-West region of the Russian Federation among 117 pregnant women in the first trimester of gestation (up to 13 weeks). All patients were divided into 3 groups depending on the initial level of vitamin D (group 1— 14 women with a 25(OH)D < 10 ng/ml, group 2 — 62 pregnant women from 10 to 30 ng/ml, group 3 — 41 pregnant women with a vitamin D content>30 ng/ml).

Results and discussions. Among the surveyed pregnant women of the North-West region in the first trimester, 64.9% of the levels of vitamin D were below the recommended values. Thus, the amount of replacement therapy included the use of cholecalciferol preparations at a dosage of 1000–2000 IU (depending on the severity of the deficiency), the prophylactic dose was determined by taking 500 IU of vitamin D daily throughout the entire gestation period. It was noted that the therapeutic "plateau" of the corrected vitamin level appears in pregnant women only after 8–12 weeks from the start of cholecalciferol replacement therapy and the average increase among all patients was 10.3 ng/ml.

Conclusion. Appointment of vitamin replacement therapy for cholecalciferol as part of complex preservation therapy for threatened miscarriage, followed by monitoring of its blood level and deviation from normal values, contributing to a favorable course of pregnancy and improvement of perinatal outcomes.

Keywords: vitamin D, vitamin D receptor, pregnancy, threatening miscarriage, trophoblast.

И.В. Ковалева¹, М.О. Шенгелия^1,2, О.Н. Беспалова^2
1ООО «АВА-ПЕТЕР»; Россия, г. Санкт-Петербург

²ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; Россия, г. Санкт-Петербург

Проблема дефицита витаминов, микроэлементов и нутриентов стала пандемией XXI в., несмотря на достаточно высокий уровень развития медицины и просвещённости населения.

Недостаточное поступление витаминов, макро- и микроэлементов может приводить к развитию гипо- и авитаминозов [1]. Витаминодефицит среди беременных во всём мире достигает 50–80% [2]. Это создаёт неблагоприятный фон для течения беременности, родов, может приводить к нарушению процесса формирования плаценты и к повышению риска развития патологических состояний и заболеваний у новорождённого и детей [3].

Роль фолиевой кислоты при беременности широко освещена, добавка витамина В₉ на предгравидарном и гравидарном этапах рекомендована во всех мировых стандартах [4]. Также определена роль магния для успешного зачатия и пролонгирования беременности. Однако пока не создана доказательная база для определения причинно-следственной роли дефицита витамина D в этиопатогенезе осложнений беременности. Согласно Кокрановскому обзору (2016 г.) приём витамина D на предгравидарном и гравидарном этапах не улучшает показатели наступления и исходов беременности [5]. Многоцентровые рандомизированные исследования и чёткие критерии по срокам, длительности приёма, дозировкам, исходному и достигнутому уровню витамина D в крови отсутствуют.

Дефицит или недостаточность витамина D считается распространённым состоянием среди беременных женщин, и дополнительный приём витамина D во время беременности был предложен Российской ассоциацией эндокринологов в качестве превентивной защиты беременной и плода.

Витамин D выполняет плейотропные функции, которые регулируют процессы имплантации, роста и развития плода. Так, недостаточность витамина D обусловливает ряд неблагоприятных осложнений беременности со стороны как матери, так и плода: вторичную гипертензию и преэклампсию, увеличение частоты кесарева сечения и спонтанных преждевременных родов, развитие бактериального вагиноза на ранних сроках беременности, гестационный сахарный диабет, а также повышение рисков со стороны плода (более низкая масса тела при рождении, чаще риск развития краниотабеса, развитие острых заболеваний респираторного тракта, гипокальциемический криз, внутриутробно — снижение скорости роста берцовой кости и развитие сердечной недостаточности) [6–13].

Целью нашей работы являлась оценка комплексного лечения дефицита и недостаточности витамина D в крови у беременных в I триместре.

Материалы и методы

Проведено проспективное когортное исследование 117 женщин в I триместре беременности (до 13 нед) на базе клиники «Скандинавия» и ФГБНУ «НИИ АГиР имени Д.О. Отта» в 2018–2020 гг.

Критериями включения являлись:

• возраст беременных от 20 до 44 лет;
• I триместр гестации (до 13 нед);
• одноплодная беременность;
• индекс массы тела менее 30 кг/м²;
• подписание пациенткой информированного согласия на включение в группу исследования.

Из исследования были исключены пациентки с многоплодной беременностью, тяжёлой экстрагенитальной патологией матери, являющейся противопоказанием для пролонгирования беременности (врождённые или приобретённые пороки клапанного аппарата сердца, гипертоническая болезнь II степени и более, хронические заболевания в стадии обострения).

У всех пациенток было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях и согласие этического комитета на проведение исследования.

Всем пациенткам были проведены стандартное клинико-лабораторное (клинический и биохимический анализ крови, определение показателей свёртывающей системы крови, уровня гомоцистеина) и гинекологическое обследование.

Образцы крови у беременных забирали из локтевой вены по стандартной методике в пластиковую вакуумную пробирку (тип пробирки «Becton Dickenson», США; объём 9 мл) в утренние часы натощак и доставляли в лабораторию. Сыворотку отделяли центрифугированием при 1000 об/мин в течение 10 мин и помещали в пластиковые пробирки для микропроб однократного применения 1,5 см³ и хранили при –25ºС вплоть до момента исследования. Для количественного определения уровня 25(ОН)D применяли хемилюминесцентный метод с использованием наборов и калибраторов фирмы «Roche Diagnostics» (Германия) для анализатора «Architect 2000» (США).

В зависимости от исходного уровня витамина D (25(ОН)D) в плазме крови (табл. 1) при первичном осмотре пациентки были разделены на три группы:

• 1-я группа (n = 14) — беременные с выраженным дефицитом при концентрации 25(ОН)D в плазме крови ≤10 нг/мл;
• 2-я группа (n = 62) — беременные с недостаточностью витамина D — концентрация 25(ОН)D в плазме крови 10–30 нг/мл;
• 3-я группа (n = 41) — беременные с уровнем витамина D ≥30 нг/мл.

Таблица 1. Классификация уровней 25(ОН)D, принятая Российской ассоциацией эндокринологов (Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение профилактика, 2015 г.)

Примечание. *Рекомендуемый референсный интервал для лабораторий 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л). Рекомендуемые целевые значения 25(ОН)D при коррекции дефицита витамина D — 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л).

Все беременные получали препараты холекальциферола в дозе 500–2000 МЕ, зависящей от исходного уровня витамина D (заместительную терапию или профилактическую дозу витамина D в зависимости от его исходного уровня).

Полученные данные оценивали методами вариационной статистики с использованием пакета программ «Microsoft Excel 2010». Для вычисления и сравнения средних величин цифровых данных, а также для оценки достоверности полученных результатов пользовались методами оценки разности между долями, анализа средних тенденций (t-критерий Стьюдента). Для выявления взаимосвязи между количественными показателями вычисляли непараметрический коэффициент корреляции Спирмена. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы принимали равным вероятности не менее 95% (p < 0,05). Статистический анализ заключался в сравнении двух выборок по одному признаку (при его наличии или отсутствии).

Для анализа повторных (зависимых) количественных показателей, распределение которых отличается от нормального, применялся непараметрический критерий парных сравнений χ².

Составление таблиц, графиков и диаграмм проводили на персональном компьютере с помощью программного пакета «Microsoft Office 2010» и «SPSS Statistics 26». 

Результаты исследования

Согласно классификации МКБ-10 диагноз недостаточности витамина D (Е55) устанавливается у пациенток с уровнем 25(OH)D менее 30 нг/мл.

У 64,9% обследованных беременных, проживающих на территории г.Санкт-Петербурга, в I триместре уровень витамина D был ниже рекомендованных значений. При этом выраженный дефицит встречался у 11,9% пациенток. В зависимости от уровня витамина D все пациентки были разделены на три группы. Средние значения уровня 25(OH)D в 1-й группе составили 7,90 ± 0,72 (3–10) нг/мл, во 2-й — 20,30 ± 1,07 (11,9–28,0) нг/мл, в 3-й — 81,30 ± 3,82 (33–112) нг/мл (p < 0,001). Пациентки 3 групп были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика пациенток исследуемых групп

Примечание. В скобках — n.

Среди осложнений беременности в I триместре в 1-й группе на первом месте (86% случаев) была угроза её прерывания, что имело статистически значимые отличия от 3-й группы (85,7% и 9,8%; χ² = 9,490; p = 0,003). Другие осложнения I триместра (рвота беременных, анемия беременных лёгкой степени, инфекция мочевыводящих путей и ОРВИ) наблюдались в единичных случаях.

Беременные с УВ I триместра получали стандартную терапию согласно Приказу Минздрава России от 01.11.2012 № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)») и дополнительно к стандартной терапии получали препараты холекальциферола (витамина D) в дозировке, зависящей от исходного уровня витамина D. Беременные с физиологическим течением беременности получали заместительную терапию или профилактическую дозу витамина D в зависимости от его исходного уровня. Так, объём заместительной терапии включал применение препаратов холекальциферола в дозировке 1000–2000 МЕ (в зависимости от выраженности дефицита), профилактическая доза — 500 МЕ витамина D ежедневно в течение всего периода гестации.

При анализе 3 групп беременных выявлен достоверно значимый качественный прирост витамина D на фоне его заместительной терапии у пациенток 1-й группы по сравнению с данными 3-й группой (в 2,3 раза по сравнению с 1,2 раза; р = 0,009) (рисунок). Также отмечена тенденция к более значимому приросту витамина D в качестве ответа на терапию среди пациенток с УВ (в 1,85 ± 0,23 раза по сравнению с 1,28 ± 0,05 раза) (табл. 3). 

Рисунок. Прирост витамина D в сыворотке крови у беременных после курса лечения: А — качественный; Б — количественный

Таблица 3. Концентрация витамина D в сыворотке крови у беременных изучаемых групп исходно и после курса лечения (M ± m)

Уровень витамина D у беременных контролировали в каждом триместре, как минимум, трижды за беременность (с интервалом 6–8 нед от начала приёма витамина D) для последующей коррекции терапии. Отмечено, что терапевтическое «плато» скорректированного уровня витамина появляется у беременных только через 8–12 нед от начала заместительной терапии холекальциферолом, средний прирост среди всех пациенток составил 10,3 нг/мл.

В 3 группах статистически не отличались срок родов, росто-весовые параметры и состояние новорождённого по шкале Апгар. В 1-й группе в 2 раза чаще развились показания для экстренного родоразрешения путём операции кесарева сечения по сравнению с 3-й группой (16,7 и 35,7% соответственно).

Заключение

На фоне заместительной терапии в I триместре у пациенток с выраженным дефицитом витамином D отмечается его качественный прирост в 2 раза, а также отмечена тенденция к более значимому приросту витамина D в качестве ответа на терапию среди пациенток с УВ по сравнению с физиологическим течением беременности. Приём витамина D снижает риски развития акушерской патологии вне зависимости от его исходного уровня в организме.

1. Беспалова О.Н., Баклейчева М.О., Ковалева И.В. и др. Экспрессия витамина D и его рецепторов в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности. Акушерство и гинекология. 2019; (11): 89–96. DOI: 10.18565/aig.2019.11.89-96
2. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2014; 144(Pt A): 138–45. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2013.11.003
3. Зазерская И.Е., Шелепова Е.С., Ширинян Л.В., Кузнецова Л.В. Витамин D и гестационные риски. Остеопороз и остеопатии. 2016; (2): 48. DOI: 10.14341/osteo2016248-48.
4. WHO recommendations on antenatal care for a positive pregnancy experience Geneva; 2016.
5. De-Regil L.M., Palacios C., Lombardo L.K., Peña-Rosas J.P. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2(2): CD008873. DOI: 10.1002/14651858.CD008873.pub2
6. Halhali A., Tovar A.R., Torres N. et al. Preeclampsia is associated with low circulating levels of insulin-like growth factor I and 1,25-dihydroxyvitamin D in maternal and umbilical cord compartments. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85(5): 1828–33. DOI: 10.1210/jcem.85.5.6528
7. Christoph P., Challande P., Raio L., Surbek D. High prevalence of severe vitamin D deficiency during the first trimester in pregnant women in Switzerland and its potential contributions to adverse outcomes in the pregnancy. Swiss Med. 2020; 150: w20238. DOI: 10.4414/smw.2020.20238
8. Wei S.Q., Qi H.P., Luo Z.C., Fraser W.D. Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J. Matern. Neonatal. Med. 2013; 26(9): 889–99. DOI: 10.3109/14767058.2013.765849
9. Ercan M., Ozcetin M., Karaci M. et al. Relationship between newborn craniotabes and vitamin D status. North Clin Istanb. 2016; 3(1): 15–21. DOI: 10.14744/nci.2016.48403
10. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Greenberg L. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess. 2019; 23(2): 1–44. DOI: 10.3310/hta23020
11. Moore R.L., Lorenz M.L., Fredette M.E., Topor L.S. Bacteremia in a newborn with hypocalcemic seizures and vitamin D deficiency. Case Rep Endocrinol. 2021; 2021: 9925707. DOI: 10.1155/2021/9925707
12. Elsori D.H., Hammoud M.S. Vitamin D deficiency in mothers, neonates and children. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018; 175: 195–9. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.01.023
13. Reid I.R., Bolland M.J. Calcium and/or vitamin D supplementation for the prevention of fragility fractures: who needs it? Nutrients. 2020; 12(4): 1011. DOI: 10.3390/nu12041011