Изменение HER2–статуса на позитивный после неоадъювантной химиотерапии у пациентки с раком молочной железы

Цель статьи: оценить динамику течения HER2/neu–положительного рака молочной железы (РМЖ) при гетерогенности амплификации HER2/neu в люминальном В подтипе.

Основные положения. Представлен клинический случай гетерогенности амплификации HER2/neu в люминальном В HER2/neu–положительном РМЖ у пациентки, которая получала лечение в ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город» (г. Тюмень). Диагностировались вторичная отечно–инфильтративная форма, метастазы в подмышечные лимфатические узлы справа cТ4bN2аMo, стадия IIIb.

Заключение. Рассматриваемый клинический случай демонстрирует чрезвычайную вариабельность амплификации HER2/neu при РМЖ, что обусловливает необходимость определения статуса HER2/neo при первичной диагностике, после проведения неоадъювантной терапии и при прогрессировании заболевания с целью верификации биологического подтипа опухоли молочных желез и выбора тактики ведения пациентки.

Ключевые слова: HER2, клинический случай, неоадъювантная химиотерапия, рак молочной железы, трансформация

Шевлюкова Т.П., Бахова Л.А., Шведский М.С., Симонов А.В., Перымская А.С., Чёрная В.А. Изменение HER2–статуса на позитивный после неоадъювантной химиотерапии у пациентки с раком молочной железы. Женское здоровье и репродукция. 2023. № 1 (56). URL: https://whfordoctors.su/statyi/izmenenie-her2-statusa-na-pozitivnyj-posle-neoadjuvantnoj-himioterapi... (дата обращения: дд.мм.гггг).

Change of HER2 status to positive after neoadjuvant chemotherapy in a patient with breast cancer

T.P. Shevlyukova¹, L.A. Bahova^1,2, M.S. Shvedsky¹, A.V. Simonov², A.S. Perymskaya², V.A. Chernaya²

¹ Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Tyumen State Medical University” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; 54 Odesskaya Str., Tyumen, Russian Federation 625023

² The Medical Center “Medical City”; 32 Barnaulskaya Str., Tyumen, Russian Federation 625041

Abstract

Objective of the Paper: To evaluate the dynamics of the course of HER2/neu–positive breast cancer with heterogeneity of HER2/neu amplification in the luminal subtype.

Key points. A clinical case of heterogeneity of HER2/neu amplification in luminal in HER2/neu–positive breast cancer in a patient who received treatment at the Medical Center “Medical City” (Tyumen). Secondary edematous–infiltrative form, metastases to the axillary lymph nodes on the right сT4bN2a, stage IIIb.

Conclusion. Currently, the status of HER2/neu can be influenced by a combination of neoadjuvant polychemotherapy and HER2–targeted therapy, which determines the frequency of relapses, the outcome of the disease, which necessitates the need to perform a regular check procedure.

Keywords: neoadjuvant chemotherapy, breast cancer, clinical case, HER2, transformation.

Т.П. Шевлюкова¹, Л.А. Бахова^{1, 2}, М.С. Шведский¹, А.В. Симонов², А.С. Перымская², В.А. Чёрная²

¹ ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Тюмень

² ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город»; Россия, г. Тюмень

Рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) представляет собой одну из четырех мембранных рецепторных тирозинкиназ (RTK). К другими членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста относят HER1 (EGFR), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4) [1]. При связывании лиганда с рецептором запускаются механизмы, которые активируют внутриклеточные сигнальные пути, такие как Ras, PI3K/Akt, Janus, а они в итоге влияют на пролиферацию клеток, выживание, подвижность и адгезию [2].

HER2/neu–положительный рак молочных желез (РМЖ) принадлежит к двум молекулярно–генетическим подтипам: люминальному В– и HER2(+)–подтипу. Согласно мировой практике, амплификация HER2/neu наблюдается у 15–20% женщин с РМЖ [3].

HER2–положительный РМЖ характеризуются агрессивностью, ранним метастазированием, низкими безрецидивной и общей выживаемостью [4].

В клинической практике применяется таргетная терапия моноклональными антителами к белку HER2/neu: трастузумабом (Herceptin), лапатинибом (Tykerb), пертузумабом (Perjeta), трастузумабом эмтанзином (Kadcyla). Прорыв в современном лечении HER2/neu–положительных опухолей привел к тому, что общепринятым методом оценки чувствительности к таргетной терапии стало определение статуса HER2/neu в рамках первичной диагностики РМЖ [5].

Определение статуса HER2 основывается на иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), но FISH обычно используется, когда данные ИГХ являются сомнительными (2+). HER2–статус считается отрицательным, если результат ИГХ равен 0/1+ [6].

Для выбора специального противоопухолевого лекарственного лечения необходима оценка биологического подтипа опухоли на основе результатов ИГХ исследования статуса рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), HER2/neu и маркера пролиферации Ki–67 [7].

Злокачественные образования молочных желез демонстрируют значительную вариабельность клеточного состава на генетическом уровне [8].

Амплификация HER2/neu не является устойчивой величиной, что проявляется вариабельностью числа копий HER2/neu как между клетками одной опухоли (пространственная гетерогенность), так и при прогрессировании заболевания (временная гетерогенность). Многочисленные исследования указывают на то, что существование в пределах одной опухоли клеток с различным HER2/neu–статусом во многом определяет ответ на таргетную терапию, а также объясняет феномен резистентности к проводимому лечению [9].

Хирургическое вмешательство различного объема с последующей адъювантной системной терапией – стандарт лечения раннего РМЖ. При местнораспространенном процессе применяют неоадъювантное лечение (НАТ) [10]. Цели проведения НАТ: увеличение возможностей выполнения органосохраняющих операций, определение чувствительности к системным видам лечения и оценка выраженности патоморфологического ответа с возможностью назначения адъювантного лечения. НАТ непосредственно влияет на опухолевые клетки, что приводит к дистрофии, апоптозу клеток, на тканевом уровне формируются поля некроза с последующим развитием очагов фиброза и склероза, могут присоединяться вторичные изменения в виде инфильтрации различного клеточного состава, которые и составляют так называемое опухолевое ложе [11].

Некоторые ученые считают, что малый объем образцов ткани, полученных с помощью трепан–биопсии, не отражает всей целостной картины фенотипических характеристик опухоли, поскольку в образцах могут проявляться различные молекулярные экспрессии (амплификации) и гетерогенность внутри опухоли [12]. Приводим описание собственного клинического наблюдения.

Клинический случай

Пациентка П., 47 лет, была направлена из поликлиники по месту жительства акушером–гинекологом на консультацию к маммологу в поликлинику ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город» (г. Тюмень) после профилактической маммографии и УЗИ молочных желез с подозрением на злокачественное новообразование правой молочной железы.

При объективном осмотре: правая молочная железа деформирована за счет опухоли в наружных квадрантах, отмечался отек кожи без гиперемии. В подмышечной области справа пальпировался плотный подвижный лимфатический узел до 2 см.

Пациентка направлена на дообследование, в рамках которого проведена ОФЭКТ/КТ: в верхних квадрантах правой молочной железы диагностирована картина повышенного диффузно–неравномерного накопления радиофармпрепарата (РФП). Очаги гиперфиксации РФП визуализировались в лимфатических узлах подмышечной области справа. При выполнении трепан–биопсии образования молочной железы обнаружена морфологическая картина, соответствующая инвазивной карциноме молочной железы неспецифического типа, трабекулярного строения, умеренной степени дифференцировки с очагами внутрипротоковой карциномы с комедо–некрозами в центре, промежуточной степени злокачественности. Тонкоигольная аспирационная биопсия подмышечного лимфатического узла показала, что картина характерна для метастаза протокового рака.

Стандартное обследование включало сцинтиграфию костей скелета, КТ органов грудной полости (ОГП), брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастным усилением, данные за отдаленные метастазы не выявлены.

С учетом данных клинической картины, инструментальных исследований, морфологии поставлен диагноз: Рак правой молочной железы. Вторичная отечно–инфильтративная форма, метастазы в подмышечные лимфатические узлы справа cТ4bN2аMo, стадия IIIb, клиническая группа II. Из сопутствующих заболеваний: Перелом левой большеберцовой кости и верхней трети левой малоберцовой кости.

На ИГХ: РЭ – 99% (в сумме баллов – 8), РП – 99% (в сумме баллов – 8), HER2/neo1+, Ki–67 – 65%. Данный фенотип соответствовал люминальному В (HER2–).

Согласно клиническим рекомендациями Ассоциации онкологов России, пациентке показано проведение неоадъюватной полихимиотерапии по следующей схеме: 4 курса АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м² 1 раз в 3 недели) и 4 курса доцетаксела 75 мг/м² 1 раз в 3 недели с оценкой динамики каждые 2 курса.

Запланированный цикл химиотерапии пациентка получила в полном объеме с 03.12.2019 г. по 23.06.2020 г., наблюдалась выраженная положительная динамика в виде уменьшения размеров опухоли, уменьшения отека, лимфатические узлы не определялись, что создало условия для планируемого оперативного лечения. Однако была выполнена сцинтиграфия костей, и в результате выявлен метастаз в грудном позвонке на уровне Th–5, по данным КТ, склеротический очаг.

При дообследовании данные за висцеральное поражение не получены, при УЗИ молочных желез отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размера опухоли.

С учетом диссеминирования злокачественного новообразования в виде метастазов в кости, биологического подтипа опухоли и отсутствия симптомов висцерального криза, согласно клиническим рекомендациям Ассоциации онкологов России, оперативное лечение не показано, начали гормонотерапию.

С августа 2020 г. по март 2021 г. больная получала специальную противоопухолевую гормонотерапию: гозерелин (Золадекс) 3,6 мг подкожно 1 раз в месяц + тамоксифен по 20 мг внутрь по 1 таблетке в сутки. Поскольку обнаружились метастазы в кости, был назначен бисфосфонат – золедроновая кислота по 4 мг в/в капельно 1 раз в месяц в течение 3–6 месяцев, при стабилизации – поддерживающий режим. При КТ–контроле от 02.02.2021 г. отмечалось увеличение размера лимфоузла в левой подмышечной области. Показана смена терапии из–за люминального В HER2–подтипа опухоли.

С февраля по сентябрь 2021 г. проведены 8 курсов химиотерапии по схеме «капецитабин + бисфосфонаты». Локально, в области правой молочной железы, отмечалась отрицательная динамика за счет появления изъязвления в области соска правой молочной железы, отечности левой молочной железы и инфильтративных изменений, в связи с чем выполнена трепан–биопсия образования левой молочной железы: диагностирована инвазивная протоковая карцинома NOS солидно–трабекулярного строения, умеренной степени дифференцировки, с наличием внтурипротоковой карциномы промежуточной степени злокачественности. По ИГХ: РЭ – 98%, ПР – 2%, HER2 2+, Ki–67 – 75%. Амплификации нет (рис. 1, 2).

Поскольку ранее был зафиксирован локальный положительный ответ на неоадъюватную полихимиотерапию, приняли решение начать терапию таксанами в монорежиме – доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. После второго курса отмечалась положительная динамика. После 6–го цикла монохимиотерапии (мХТ) проведено контрольное обследование, и наблюдалось увеличение в размере ранее отмеченных метастазов в костях скелета и гидроторакса справа.

C целью уточнения HER2/neu статуса решено провести трепан–биопсию подмышечного лимфатического узла слева. При ИГХ обнаружено: РЭ – 99%, ПР – 2%, HER2/neo 3+, Ki–67 – 65%. При исследовании HER2/neu в данном материале выявлена гетерогенность окрашивания (рис 3). Полученный при этом исследовании иммунофенотип соответствует люминальному В (HER2+), что послужило показанием к дополнению лечения таргетной терапией трастузумабом 8 мг/кг (нагрузочная доза), далее 6 мг/кг 1 раз в 3 недели к режиму химиотерапии (доцетаксел 75 мг/м² 1 раз в 3 недели). За время лечения суммарно больная получила 10 курсов мХТ + 7 курсов таргетной терапии.

Рис. 1. Неполное мембранное слабое окрашивание опухолевых клеток.

(Здесь и далее иллюстрации авторов)

Рис. 2. Интенсивное полное мембранное окрашивание опухолевых клеток

Рис. 3. Мембранная экспрессия маркера HER2/neo с интенсивностью от слабой до умеренной

С 07.2022 г. в связи с отрицательной динамикой, по данным КТ ОГП (увеличение размеров и количества метастазов в легких), произведена смена химиотерапии на гемцитабин 1000 мг/м² в/в в 1–й и 8–й дни в течение 30 мин + карбоплатин AUC 5 в/в в 1–й день + продолжение таргетной терапии трастузумабом.

Лечение осложнилось токсическим гепатитом высокой степени активности, по данным биохимического анализа крови, что послужило причиной отмены химиотерапии. Из–за неприемлемой токсичности (токсический гепатит высокой степени активности по шкале CTCAE) на фоне схемы GemCab решено продолжить лечение пациентки в следующем режиме: лапатиниб 1250 мг/сут внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м²/сут 1–14–й дни каждые 3 недели. После проведениядвух курсов терапии в полном объеме пациентка направлена на контрольное обследование: КТ ОГП, по данным которой диагностирован прогрессирующий рост метастазов в легких.

С 03.11.2022 г. с учетом стадии заболевания, молекулярно–биологического подтипа опухоли (люминальный В, HER2+), прогрессирования онкопроцесса консилиум принял решение начать двойную таргетную терапию с мХТ: трастузумаб + пертузумаб 840 мг (нагрузочная доза), далее 420 мг (поддерживающая доза) 1 раз в 3 недели + таксаны (паклитаксел) 80 мг/м² еженедельно. На настоящий момент пациентка прошла 2 цикла таргетной терапии и 6 еженедельных введений химиотерапии и продолжает получать данную терапию, отмечается локально положительная динамика, опухолевое изъязвление в области соска правой молочной железы находится в стадии заживления, уменьшился объем отека и инфильтрации.

Заключение

Феномен гетерогенности амплификации HER2/neu в HER2/neu–положительных опухолях может иметь большое значение при прогнозировании исхода заболевания и выборе тактики лечения рака молочной железы (РМЖ). Рассматриваемый клинический случай демонстрирует чрезвычайную вариабельность амплификации HER2/neu при РМЖ. Данный факт обусловливает необходимость определения статуса HER2/neu при первичной диагностике, после проведения неоадъювантной терапии и при прогрессировании заболевания с целью верификации биологического подтипа опухоли молочных желез и выбора тактики лечения пациентки.

1. Конышев К.В., Сазонов С.В. Изменение экспрессии иммуногистохимических маркеров в регионарных метастазах рака молочной железы. Архив патологии. 2020; 82(4): 19–25. [Konyshev K.V., Sazonov S.V. Changes in expression of immunohistochemical markers in regional breast cancer metastases. Pathology Archive. 2020; 82(4): 19–25. (in Russian)]. DOI: 10.17116/patol20208204119

2. Bredin P., Walshe J.M., Denduluri N. Systemic therapy for metastatic HER2–positive breast cancer. Semin. Oncol. 2020; 47(5): 259–69. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2020.07.008

3. Данильченко Е.О., Налётов А.А. Выбор оптимальной тактики лечения HER2 положительного рака молочной железы (обзор литературы). Научный форум. Сибирь. 2020; 6(1): 50–2. [Danilchenko E.O., Naletov A.A. The choice of optimal tactics for the treatment of HER2 positive breast cancer (literature review). Scientific Forum. Siberia. 2020; 6(1): 50–2. (in Russian)].

4. Takada M., Toi M. Neoadjuvant treatment for HER2–positive breast cancer. Chin. Clin. Oncol. 2020; 9(3): 32. DOI: 10.21037/cco–20–123

5. Wang L., Jiang Q., He M.Y., Shen P. HER2 changes to positive after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: a case report and literature review. World J. Clin. Cases. 2022; 10(1): 260–7. DOI: 10.12998/wjcc.v10.i1.260

6. Oh D.Y., Bang Y.J. HER2–targeted therapies – a role beyond breast cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020; 17(1): 33–48. DOI: 10.1038/s41571–019–0268–3

7. Kay C., Martínez–Pérez C., Meehan J., Gray M. et al. Current trends in the treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Future Oncol. 2021; 17(13): 1665–81. DOI: 10.2217/fon–2020–0504

8. Zhang H., Katerji H., Turner B.M., Hicks D.G. HER2–low breast cancers. Am. J. Clin. Pathol. 2022; 157(3): 328–36. DOI: 10.1093/ajcp/aqab117

9. Колядина И.В., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А., Поддубная И.В. Роль биологической гетерогенности при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы. Архив патологии. 2018; 80(6): 62–7. [Kolyadina I.V., Andreeva Yu.Y.u, Frank G.A., Poddubnaia I.V. Role of biological heterogeneity in recurrent and metastatic breast cancer. Pathology Archive. 2018; 80(6): 62–7. (in Russian)]. DOI: 10.17116/patol20188006162

10. Бахова Л.А. Шведский М.С., Шевлюкова Т.П. Прогностическая оценка опухоль–инфильтрирующих лимфоцитов при раке молочных желез. Медицинская наука и образование Урала. 2022; 3(111): 129–31. [Bachova L.A., Shvedsky M.S., Shevlyukova T.P.. Prognostic evaluation of tumor–infiltrating lymphocytes in breast cancer. Medical Science and Education of the Urals. 2022; 3(111): 129–31. (in Russian)]. DOI: 10.36361/18148999_2022_23_3_129

11. Шурпач А.А., Красный С.А., Хоров А.О., Третьяк И.Ю. и др. HER2/neu–позитивный рак молочной железы: актуальность и роль таргетной терапии. Онкологический журнал. 2021. 58(2): 48–54. [Shurpach A.A., Krasny S.A., Khorov A.O., Trat`iak I.Yu. et al. HER2/neu–positive breast cancer: the relevance and role of targeted therapy. Oncological Journal. 2021. 58(2): 48–54. (in Russian)]

12. Безнощенко Г.Б., Кравченко Е.Н., Кропмаер К.П., Макаркина Л.Г. и др. Cовременные патогенетические аспекты доброкачественных дисплазий молочных желез. Мать и дитя в Кузбассе. 2018; 72(1): 93–6. [Beznoshhenko G.B., Kravchenko E.N., Kropmaer K.P., Makarkina L.G. et al. Modern pathogenetic aspects of bleaching displays of mammary gland. Mother and Child in Kuzbass. 2018; 72(1): 93–6. (in Russian)]