Углеводный профиль и активность ароматазы овариальных фолликулов при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников

Цель исследования: изучить показатели углеводного профиля и активность ароматазы овариальных фолликулов (АОФ) у женщин с различными фенотипами синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы. В клиническое наблюдательное (обсервационное) исследование были включены 66 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 27,3 ± 3,9 года) с СПКЯ. Иммунохемилюминесцентным методом определяли уровень антимюллерова гормона (АМГ), ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола (Э2), андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла, уровень прогестерона в сыворотке крови — на 20–23-й день цикла в течение 3 последовательных циклов. Поликистозные яичники выявляли эхографическими методами. Оценивали пероральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с исследованием уровня глюкозы в плазме крови натощак и через 2 ч после приёма 75 г глюкозы, уровень инсулина крови определяли натощак и через 2 ч после ОГТТ, для оценки инсулинорезистентности использовали индекс HOMA (значение индекса более 2,18 расценивали как инсулинорезистентность). В сыворотке крови иммуноферментным методом исследовали уровень растворимого рецептора конечных продуктов гликирования (sRAGE). Для оценки активности АОФ использовали оригинальный, запатентованный метод: на 2-й день менструального цикла в сыворотке крови определяли уровень Э2 и АМГ с последующим вычислением коэффициента Ка = Э2/АМГ.

Результаты. Фенотип А СПКЯ установлен у 23 (34,8%) женщин, фенотип В (ановуляторный) — у 20 (30,3%) женщин, фенотип С (овуляторный) — у 12 (18,2%), неандрогенный фенотип D (ановуляторный) — у 11 (16,7%). У 54 (81,8%) обследованных женщин была нормогонадотропная ановуляция. У 55 (83,3%) женщин с СПКЯ с различными фенотипами выявлена сниженная активность АОФ, из них — у 80% женщин с СПКЯ с ановуляторными фенотипами (А, В, D). У пациенток с фенотипом D активность АОФ соответствовала нормальным значениям и была достоверно (p < 0,001) выше, чем у женщин с фенотипами А, В, С. По данным ОГТТ, нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 30 (45,5%) больных с СПКЯ, из них у 27 (90%) женщин были андрогенные фенотипы (А, В, С). Уровень sRAGE в сыворотке крови женщин с андрогенными фенотипами СПКЯ был достоверно (р < 0,05) ниже, чем у пациенток с фенотипом D (1229,0 ± 338,0 и 1944,0 ± 165,0 пг/мл соответственно). Выявлена достоверная отрицательная зависимость (r = –0,4; р < 0,05) между Ка и уровнем sRAGE в сыворотке крови. Выраженность нарушений углеводного обмена коррелировала со сниженной активностью АОФ.

Заключение. У 83,3% женщин с СПКЯ с различными фенотипами была выявлена сниженная активность АОФ. Дефицит АОФ ассоциирован с фенотипическими проявлениями СПКЯ (гиперандрогенными фенотипами А, В, С). У 80% женщин с ановуляторными фенотипами СПКЯ (А, В, D) снижена активность энзимного комплекса ароматазы Р450. Нарушения углеводного обмена достоверно чаще встречались у женщин с гиперандрогенными, ановуляторными фенотипами СПКЯ (А, В), чем у пациенток с неандрогенным фенотипом D.

Ключевые слова: sRAGE, ароматазная овариальная активность, гиперандрогения, индекс НОМА-IR, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, растворимый рецептор для конечных продуктов гликирования, СПКЯ, фенотип

Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л., Ткаченко Н.Н. Углеводный профиль и активность ароматазы овариальных фолликулов при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2022. № 1 (52). URL: https://whfordoctors.su/statyi/uglevodnyj-profil-i-aktivnost-aromatazy-ovarialnyh-follikulov-pri-razlichnyh-fenotipah-sindroma-polikistoznyh-jaichnikov/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Carbohydrate profile and aromatase ovarian activity in various pcos phenotypes

Abashova E.I.¹, Yarmolinskaya M.I.^1,2, Bulgakova O.L.¹, Tkachenko N.N.¹

¹ The Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O.Ott, Saint-Petersburg, Russia

² FGBOU VO "North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov "Ministry of Health of Russia, St. Petersburg, Russia 

Abstract

Study Objective: to study the indicators of the carbohydrate profile and aromatase activity of ovarian follicles in women with different PCOS phenotypes in reproductive age.

Study Design: clinical observational study

Materials and Methods. The study included 66 women of reproductive age from 20 to 37 years (mean age was 27.3±3.9 years) with PCOS, who were divided into four groups according to phenotypes (A, B, C, D). The level of AMH, FSH, LH, prolactin, estradiol, androgens from the 2nd to the 5th day of the menstrual cycle was studied by the immunochemiluminescent method The level of progesterone in the blood serum was determined by the immunochemiluminescent method on days 20-23 of the menstrual cycle for three consecutive cycles.Used echographic methods for the diagnosis of polycystic ovaries.The oral glucose tolerance test (OGTT) was assessed with the study of the level of glucose in the blood plasma on an empty stomach and 2 hours after taking 75 g of glucose, determining the level fasting blood insulin and 2 hours after OGTT, the HOMA index was used to assess insulin resistance (an index value of more than 2.18 was regarded as insulin resistance). To assess the aromatase activity of ovarian follicles, an original, patented method was used: on the 2nd day of the menstrual cycle, the level of estradiol (E2) and anti-Müllerian hormone (AMH) was determined in the blood serum, followed by the calculation of the aromatase activity of the ovaries according to the formula KA = E2 / AMH (Ka coefficient is the ratio of E2 / AMH, where E2 is the level of estradiol in the blood in pmol / l, AMH-level of AMH in the blood on the 2nd day of the menstrual cycle in ng / ml). In healthy women, the boundaries of the confidence interval of the E2/AMH coefficient at p=0.01 are: lower - 37.8, upper - 90.7.

Study Results: phenotype A was found in 23 (34.8%) women; phenotype B (anovulatory) - in 20 (30.3%) women; phenotype C (ovulatory) - in 12 (18.2%); non-androgenic D-phenotype in 11 (16.7%) women with PCOS. 54 (81.8%) of the examined women had normogonadotropic anovulation. In 55 (83.3%) women with PCOS with different phenotypes, decreased AOF activity was detected, 80% of women with PCOS with anovulatory phenotypes (A, B, D). In patients with PCOS, of which 27 (90%) women had androgenic phenotypes (A, B, C). The level of soluble AGE receptor (sRAGE) in blood serum of women with androgenic phenotypes of PCOS was significantly (p < 0.05) lower than in patients with the D phenotype (1229.0 ± 338.0 and 1944.0 ± 165.0 pg/ml, respectively). A significant negative relationship (r = –0.4; p < 0.05) between Ka and the level of sRAGE in blood serum was revealed. The severity of carbohydrate metabolism disorders correlated with reduced AOF activity.

Conclusion. In 83.3% of women with PCOS with different phenotypes, reduced AOF activity was detected. AOF deficiency is associated with phenotypic manifestations of PCOS (hyperandrogenic phenotypes A, B, C). In 80% of women with anovulatory phenotypes of PCOS (A, B, D), the activity of the P450 aromatase enzyme complex is reduced. Carbohydrate metabolism disorders were significantly more common in women with hyperandrogenic, anovulatory phenotypes of PCOS (A, B) than in patients with non-androgenic phenotype D.

Key words: PCOS, phenotype, ovarian aromatase, sRAGE, soluble receptor for end-products of glycation, impaired glucose tolerance, insulin resistance, HOMA index, hyperandrogenism.

Е.И. Абашова¹, М.И. Ярмолинская^1,2, О.Л. Булгакова¹, Н.Н. Ткаченко¹

¹ Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «НИИ Акушерства, Гинекологии и Репродуктологии им. Д.О. Отта», отдел эндокринологии репродукции, Санкт-Петербург, Россия, Менделеевская линия, д. 3;

² Государственное Бюджетное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург, Россия, улица Кирочная, д. 41;

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) относится к распространенному заболеванию женщин репродуктивного возраста. Частота встречаемости СПЯ варьирует от 8 % до 21 % в популяции [1]. В настоящее время для диагностики СПЯ используются пересмотренные в 2012 г. критерии Национального института здоровья США (NIH), согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE), принятые в Роттердаме в 2003г, с определением фенотипов СПЯ [2,3]. Известно, что СПЯ ассоциирован с нормогонадотропной ановуляцией. Так, к ановуляторным относятся фенотипы А, В и D. У женщин с СПЯ возможной причиной первично-овариальных нарушений и нормогонадотропной ановуляции может быть дефект ферментов, ответственных за стероидогенез в яичниках [4, 5, 6]. В ранее проведенных исследованиях было показано, что дефицит ароматазы антральных фолликулов в начале менструального цикла (до инициации доминантного фолликула) выявляется у 26,3% больных с нормогонадотропной ановуляцией, у 56% из них был выявлен СПЯ [5]. Авторы предложили рассматривать дефицит овариальной ароматазы как вероятную причину нормогонадотропной ановуляции [4,5,6]. Известно, что ароматаза участвует в трех последовательных стадиях окисления андрогенов с использованием молекул кислорода и НАДФ-Н. Конверсия андрогенов в эстрогены является заключительной стадией в мультиферментной трансформации холестерина в эстрогены [7]. Наиболее частыми клиническими проявлениями дефицита ароматазы овариальных фолликулов являются: опсоменорея (70%), андрогензависимая дермопатия (60%) и избыточная масса тела (28%) [4]. Однако, в проведенных исследованиях не анализировались фенотипические проявления СПЯ относительно дефицита ароматазы Р450 овариальных фолликулов.

Принято считать, что СПЯ ассоциирован с метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину (ИР), нарушением толерантности к глюкозе (НГТ), сахарным диабетом (СД) [8, 9]. Патогенез повреждающего действия нарушений углеводного обмена (гипергликемии, инсулинорезистентности) связан с инициацией полиолового пути метаболизма глюкозы, накоплением в тканях ранних и конечных продуктов гликирования (КПГ), к которым относятся продукты неферментативного гликирования и окисления белков. КПГ представляют собой гетерогенную по химическому составу группу соединений – гликотоксинов [10, 11]. Патологические процессы гликирования приводят к необратимому перекрестному связыванию белков, потере структуры и функции белка с последующим апоптозом клетки [12].  Повреждающее действие КПГ проявляется как самостоятельно (рецепторонезависимое), так и посредством связывания с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE — receptor for advanced glycation end products). [13, 14]. Внеклеточная изоформа рецептора КПГ, циркулирующая в крови и фолликулярной жидкости, относится к растворимым рецепторам для КПГ (sRAGE) и является рецептором-ловушкой для лигандов КПГ, блокируя их взаимодействие с данными рецепторами. Этот механизм способствует предотвращению патологических последствий взаимодействия лигандов с рецепторами к КПГ и считается благоприятным фактором, способным нейтрализовать КПГ до взаимодействия с клеточной мембраной [15]. Исследования последних лет показали, что конечные продукты гликирования (КПГ) участвуют в патогенезе развития метаболических нарушений при СПЯ [16]. Известно, что уровень растворимого рецептора для КПГ снижается при гипергликемии и ожирении. У женщин с СПЯ в сыворотке крови были выявлены повышенные уровни конечных продуктов гликирования белков, тогда как уровни растворимых рецепторов для КПГ (sRAGE) были снижены. Кроме того, по данным Liao Y. и соавт., (2017 г.), отмечено, что сывороточные уровни растворимых рецепторов для КПГ были пониженными у пациентов с более выраженными инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией [17]. Исследователи рекомендуют выделять пациенток с андрогенными фенотипами при синдроме поликистозных яичников в особую группу наблюдения по развитию неблагоприятных метаболических нарушений [18]. Однако особенности нарушения углеводного обмена, изучение вариативных уровней сывороточных sRAGE у женщин с различными фенотипами СПЯ остаются малоизученными.

Цель исследования: изучить показатели углеводного профиля и ароматазной активности овариальных фолликулов у женщин с различными фенотипами СПЯ в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы. В исследование вошли 66 женщин, репродуктивного возраста от 20 до 37 лет (средний возраст составил 27,3±3,9 года) с СПЯ, которые в соответствии с фенотипами (А, В, С, D) были распределены на четыре группы. Нарушение менструального цикла по типу опсоменореи имелось у 56 (84,8%) женщин. Проявления гиперандрогении (андрогензависимые дермопатии) наблюдались у 52 (78,8%) женщин: акне (средней и тяжелой степени) было у 48 (72,7%) женщин; гирсутизм — у 41 (62,1%) женщины (средний индекс по шкале Ферримана-Галлвея составил 19,4±8,6 баллов); андрогензависимая алопеция встречалась у 12 (18,2%) женщин. Индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил 25,1±3,8 кг/м². Избыточная масса тела отмечена у 26 (39,4%) женщин (ИМТ 27,6± 2,3 кг/м²), у 10 из них было ожирение I степени. У обследованных женщин не было сахарного диабета 1 или 2 типа. Исследовался уровень АМГ, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2 по 5 день менструального цикла иммунохемилюминесцентным методом (с помощью тест – систем Алкор-био (Россия). Уровень прогестерона в сыворотке крови определялся иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Access2 (Beckman Coulter, США), на 20-23 день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Использовались эхографические методы диагностики поликистозных яичников. оценивался пероральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с исследованием уровня глюкозы в плазме крови натощак и через 2 часа после приема 75 г глюкозы, определение уровня инсулина крови натощак и через 2 часа после ОГТТ, для оценки инсулинорезистентности использовали индекс HOMA. (Homeostatic model assessment), который определяется по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин (мМЕ/л)/22,5. Значение индекса более 2,18 расценивалось как инсулинорезистентность [19]. В сыворотке крови иммуноферментным методом исследовался уровень растворимого рецептора КПГ.

Для оценки ароматазной активности овариальных фолликулов использовался оригинальный, запатентованный метод (патент №2015145080 от 20.11.2016): на 2-ой день менструального цикла в сыворотке крови определяли уровень эстрадиола (Э2) и антимюллерова гормона (АМГ) с последующим вычислением ароматазной активности яичников по формуле КА=Э2/АМГ (коэффициент Ка – отношение Э2/АМГ, где Э2- уровень эстрадиола в крови в пмоль/л, АМГ-уровень АМГ в крови на 2-й день менструального цикла в нг/мл). У здоровых женщин границы доверительного интервала коэффициента Э2/АМГ при р=0,01 составляют: нижняя-37,8, верхняя-90,7 [20].

Статистический анализ проводился с помощью программы SPSS версии 12,0 для Windows. Данные представлены в виде М Ѓ} SD, где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение. Оценку значимости различий между группами проводили при помощи t-теста Стьюдента и критерия Манна-Уитни. Частоту встречаемости признака оценивали с помощью метода χ-квадрата точного теста Фишера.

Результаты обследования

Обследованные женщины были разделены на 4 группы в соответствии с фенотипами СПЯ: фенотип А (сочетание признаков клинической и/или биохимической ГА, хронической ановуляции и поликистозной морфологии яичников — ПКЯ по УЗИ) имелся у 23 (34,8%) женщин; фенотип В (наличие признаков ГА и олиго-/ановуляции, без ПКЯ по УЗИ) – у 20 (30,3%) женщин; фенотип С (овуляторный) – присутствие гиперандрогении и ПКЯ, но при регулярном овуляторном цикле (ГA+ПКЯ) – у 12 (18,2%);  фенотип D (наличие хронической ановуляции и ПКЯ, но без клинической/биохимической ГА) – у 11 (16,7%) женщин с СПЯ. У 54 (81,8%) обследованных женщин была нормогонадотропная ановуляция, которую диагностировали по уровню ФСГ, ЛГ со 2 по 5 день менструального цикла.  Средний уровень прогестерона в крови (на 20-23 день менструального цикла) составил 4,6±1,2 нмоль/л.

Симптомы андрогензависимой дермопатии имелись у 55 (83,3%) женщин с СПЯ. При гормональном обследовании лабораторные признаки гиперандрогенемии были выявлены на основании уровней свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С), андростендиона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) у больных с андрогенными фенотипами СПЯ (А, В и С).

У женщин с фенотипом А и С избыточная масса тела встречалась в 50% случаев, а с фенотипом В индекс массы тела превышал нормальные значения в 31,5% случаев. У больных с неандрогенным фенотипом D избыточная масса встречалась достоверно (р<0,05) реже (у 14,3% женщин), чем у женщин с андрогенными фенотипами. По данным перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) выявлено у 30 (45,5%) больных с СПЯ, из них у 27 (90%) женщин были андрогенные фенотипы (А, В, С) и 3 (10%) женщины с неандрогенным фенотипом D (рис. 1).

Рисунок № 1. Нарушения углеводного обмена у женщин с различными фенотипами СПЯ

Установлено, что НТГ было характерно для большинства больных с андрогенными фенотипами (А, В, С): у 47,8% женщин с фенотипом А; у 60% женщин с фенотипом В; у 41,6% больных с фенотипом С, тогда как у женщин с СПЯ, имеющих фенотип D, нарушение толерантности к глюкозе встречалась в 27,3% случаев. У женщин с гиперандрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С) по сравнению с неандрогенным ановуляторным фенотипом (D) было выявлено достоверное увеличение как уровня инсулина натощак, так и уровня стимулированного инсулина (p<0,05). Индекс НОМА-IR у женщин с фенотипами А, В и С были достоверно (p<0,05) выше, чем у женщин с неандрогенным фенотипом D. При исследовании в сыворотке крови уровня растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) были выявлены достоверно (р<0,05) более низкие уровни данного показателя у больных с андрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С) по сравнению с неандрогенным фенотипом D (1229,0 ± 338,0 пг/мл и 1944,0 ± 165,0 пг/мл соответственно). Наиболее низкие уровни растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) имелись у женщин с фенотипом В (900,4 ±241,1 пг/мл) и с фенотипом С (989,2 ±295,1 пг/мл) соответственно (р<0,001 и р<0,01) по сравнению  с неандрогенным фенотипом D. Обнаружена достоверная отрицательная зависимость (r= — 0,29 ; р<0,05) между индексом инсулинорезистентности НОМА-IR, а также уровнем стимулированного инсулина (после ОГТТ) и уровнем растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) у женщин с андрогенными фенотипами (А ,В, С). Кроме того, выявлена достоверная отрицательная зависимость (r=-0,29; р<0,05) между индексом инсулинорезистентности НОМА-IR, а также уровнем стимулированного инсулина (после ОГТТ) и уровнем растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) у женщин с андрогенными фенотипами (А,В, С). Результаты обследования углеводного обмена представлены в таблице 1.

Таблица 1. Показатели ОГТТ (уровня глюкозы, инсулина, индекса НОМА-IR) и уровня растворимого рецептора для КПГ (sRAGE), у больных с фенотипами СПЯ (А, В, С, D)

Примечания: Глюкоза (1) натощак; Глюкоза (2) через 2 часа после ОГТТ; Инсулин (1) натощак; Инсулин (2) (стимулированный) через 2 часа после ОГТТ

*p<0,05 фенотипы А;D

**p<0,05 фенотипы В;D

***p<0,05 фенотипы С;D

У больных с андрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С) сниженные уровни растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) связаны с более выраженным проявлением инсулинорезистентности и могут являться неблагоприятным маркером развития метаболических рисков при данном заболевании.

У женщин андрогенными фенотипами (А, В, С) имелась сниженная ароматазная активность овариальных фолликулов (показатель коэффициента ароматазной активности Ка менее 37,8 (патент №2015145080 от 20.11.2016 Бюл. № 32). Выявлена достоверная отрицательная зависимость (r= -0,4; р<0,05) между показателем коэффициента ароматазной активности Ка и уровнем растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) в сыворотке крови. При этом выраженность нарушений углеводного обмена также коррелировала со сниженной ароматазной активностью овариальных фолликулов. (табл. 3)

Таблица 2. Уровень АМГ, эстрадиола, коэффициента ароматазной активности Ка и растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) в сыворотке крови больных с различными фенотипами СПЯ (на 2-4 день менструального цикла)

Примечания:

# p<0,001 (фенотипы А,В,С и фенотип D)

*p<0,05 фенотипы А;D

**p<0,05 фенотипы В;D

***p<0,05 фенотипы С;D

У женщин с неандрогенным фенотипом D фолликулярная ароматазная активность соответствовала нормальным значениям (коэффициент Ка = 40,6±1,6) и была достоверно (p<0,001) выше, чем у женщин с андрогенными фенотипами. В ранее проведенных исследованиях были определены границы доверительного интервала коэффициента Ка (при р=0,01) у здоровых женщин (n=15): нижний предел-37,8, верхний-90,7 (патент №2015145080 от 20.11.2016). Таким образом, у 79,6% женщин с СПЯ с ановуляторными фенотипами (А,В,D) имелась сниженная ароматазная активность овариальных фолликулов.

Обсуждение

Принято считать, что у женщин с СПЯ причиной первично-овариальных нарушений может быть дефект ферментов, ответственных за стероидогенез в яичниках. Снижение активности энзимного комплекс ароматазы Р450, катализирующего превращение С-19 андрогенных стероидов в эстрогены, ассоциировано с проявлениями гиперандрогении. Изменения в системе, отвечающей за конверсию андрогенов в эстрогены, могут играть определенную роль в патогенезе СПЯ. Известно, что ароматаза Р450 является ключевым ферментом синтеза эстрадиола (Э2) в антральных фолликулах яичников. В настоящее время разработаны методики определения активности овариальной ароматазы, позволяющие эффективно определять ее активность [6]. К одной из них относится определение коэффициента активности ароматазы овариальных фолликулов по соотношению Э2 и антимюллерова гормона (АМГ), отражающего число антральных фолликулов, на 2-й день менструального цикла [20]. В ранее проведенных исследованиях было показано, что у 60,8 % женщин с нормогонадотропной ановуляцией была выявлена сниженная активность овариальной ароматазы [21]. По данным исследования Самойлович Я.А. и соавт. (2015 г.) было выявлено, что клинические, эхографические и гормональные признаки СПЯ имелись в различных сочетаниях у 56% больных с дефицитом овариальной ароматазы фолликулов [4]. В другой работе также было показано, что у 59 % больных СПЯ имелась сниженная ароматазная активность антральных фолликулов [6]. В нашем исследовании у 79,6% женщин с ановуляторными фенотипами СПЯ (А, В, D) была обнаружена сниженная ароматазная активность овариальных фолликулов (показатель коэффициента ароматазной активности (Ка менее 37,8). Таким образом, дефицит овариальной ароматазы СПЯ ассоциирован с фенотипическими проявлениями СПЯ (гиперандрогенными и ановуляторными фенотипами). Кроме того, выраженность нарушений углеводного обмена также коррелировала со сниженной ароматазной активностью овариальных фолликулов у женщин с андрогенными фенотипами (А, В, С). У женщин с неандрогенным фенотипом D не выявлено снижения фолликулярной ароматазной активности. Известно, что СПЯ ассоциирован с нарушениями углеводного обмена [22]. В популяционном исследовании 2017 года, частота развития СД2 типа была в 4 раза выше у женщин с СПЯ по сравнению с группой контроля, кроме того, СД2 типа был диагностирован в более молодом возрасте у пациенток с установленным диагнозом СПЯ [23]. По данным проведенного ранее проспективного исследования пациенток с СПЯ было установлено, что фенотип А ассоциирован с большей выраженностью инсулинорезистентности и гиперандрогении, фенотип В был более метаболически неблагоприятным, чем фенотип С. Авторы предложили выделять в особую группу наблюдения по развитию неблагоприятных метаболических нарушений пациенток с фенотипами А и В [24]. Сочетание нарушений углеводного обмена и заболеваний, ассоциированных с нормогонадотропной ановуляцией и гиперандрогенемией, способствует изменению в системе стероидогенеза и фолликулогенеза в яичниках [25]. Так, в исследовании Simons P. И соавт. (2021 г.) было показано, что уровень ГСПГ в сыворотке связан в первую очередь с метаболическими особенностями, тогда как общий тестостерон и андростендион связаны с репродуктивными особенностями СПЯ [26]. В нашем исследовании нарушение толерантности к глюкозе имелось у 45,5% больных с СПЯ, из них 90% женщин были с андрогенными фенотипами (А, В, С). Фенотип D (неандрогенный) диагностирован только 10 % женщин с СПЯ и НТГ. Известно, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия выявляется у 50–70% женщин с СПЯ [27]. Исследования последних лет показали, что патологический процесс гликирования белков участвует в патогенезе СПЯ [28, 29, 30]. Было выявлено, что сывороточные КПГ повышены у женщин с СПЯ по сравнению с контрольной группой [31].  Авторы предположили, что повышенное количество КПГ препятствует стимулированному инсулином захвату глюкозы в яичниках, что рассматривается как потенциальный фактор, способствующий развитию инсулинорезистентности у женщин с ановуляторным фенотипами СПЯ [16]. Растворимый рецептор для КПГ (sRAGE), связываясь со своими лигандами (КПГ) в кровотоке, способен предотвращать развитие неблагоприятных событий, ассоциированных с активацией оксидативного стресса [14]. В нашей работе было выявлено, что в сыворотке крови у больных с андрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С) определяются достоверно более низкие уровни растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) по сравнению с аналогичным показателем у женщин с неандрогенным фенотипом D, что согласуется с выводами других авторов. Таким образом, низкие уровни растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) характерны для пациентов с более тяжелым проявлением инсулинорезистентности и более высокими показателями гиперандрогенемии (индекс свободных андрогенов) [32-34]. В исследованиях Wang Y. и соавт. (2021 г.) было показано, что женщины с СПЯ и СД2 имеют более тяжелые формы гиперандрогении и метаболических нарушений, при наследственных формах нарушений углеводного обмена [35]. В нашей работе выявлена достоверная отрицательная зависимость (r= — 0,29; р<0,05) между уровнем растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) и индексом инсулинорезистентности НОМА-IR, а также уровнем стимулированного инсулина (после ОГТТ) и у женщин с андрогенными фенотипами (А,В,С).

Заключение

Таким образом, у 79,6% женщин с СПЯ и ановуляторными фенотипами (А, В, D) выявлена сниженная ароматазная активность овариальных фолликулов. В нашем исследовании у женщин с неандрогенным, ановуляторным фенотипом D нарушений активности фолликулярной ароматазы, приводящих к гиперандрогении не выявлено. Таким образом, снижение активности энзимного комплекса ароматазы р450, катализирующего превращение С-19 андрогенных стероидов в эстрогены, может быть ассоциировано с нормогонадотропной ановуляцией и проявлениями гиперандрогении у женщин с андрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С). У больных с андрогенными фенотипами СПЯ (А, В, С) сниженные уровни растворимого рецептора для КПГ (sRAGE) связаны с более выраженным проявлением инсулинорезистентности и могут являться неблагоприятным маркером развития метаболических рисков при данном заболевании. Дифференциальный и персонифицированный подход к обследованию больных с различными фенотипами СПЯ является важным этапом в лечении данного заболевания у женщин репродуктивного возраста.

1. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации. М., 2021. 54 c.
2. Final Report National Institute of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome December 3–5, 2012 Executive summary at http://prevention.nih. gov/workshops/2012/pcos/resourc-es.aspx
3. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum. Reprod. 2004; 19(1): 41–7. DOI: 10.1093/humrep/deh098
4. Самойлович Я.А., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Дефицит овариальной ароматазы как причина нормогонадотропной ановуляции. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(2): 25–30. DOI: 10.17116/rosakush201515225-30
5. Николаенков И.П., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Активность овариальной ароматазы у больных синдромом поликистозных яичников. Журнал акушерства и женских болезней. 2014; 63(1): 10–16. DOI: 17816/JOWD63110-16
6. Тимофеева Е.М., Мишарина Е.В., Николаенков И.П. и др. Методические подходы к определению овариальной ароматазы при синдроме поликистозных яичников. Журнал акушерства и женских болезней. 2016; 65(1): 54–61. DOI: 10.17816/JOWD65154-61
7. Santen R.J., Brodie H., Simpson E.R. et al. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr. Rev. 2009; 30(4): 343–75. DOI: 10.1210/er.2008-0016.
8. Neven A.C.H., Laven J., Teede H.J., Boyle J.A. A summary on polycystic ovary syndrome: diagnostic criteria, prevalence, clinical manifestations, and management according to the latest international guidelines. Semin. Reprod. Med. 2018; 36(1): 5–12. DOI: 10.1055/s-0038-1668085
9. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2018; 110(3): 364–79. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2018.05.004
10. Fishman S.L., Sonmez H., Basman C. et al. The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review. Mol. Med. 2018; 24(1): 59. DOI: 10.1186/s10020-018-0060-3
11. Gill V., Kumar V., Singh K. et al. Advanced glycation end products (AGEs) may be a striking link between modern diet and health. Biomolecules. 2019; 9(12): 888. DOI: 10.3390/biom9120888
12. Testa R., Bonfigli A.R., Prattichixxo F. et al. The "Metabolic Memory" Theory and the early treatment of hyperglycemia in prevention of diabetic complications. Nutrients. 2017; 9(5): 437–45. DOI: 10.3390/nu9050437
13. Wei J.Y., Liu C.C., Ouyang H.D. et al. Activation of RAGE/STAT3 pathway by methylglyoxal contributes to spinal central sensitization and persistent pain induced by bortezomib. Exp. Neurol. 2017; 296: 74–82. DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.07.010
14. Oczypok E.A., Perkins T.N., Oury T.D. All the “RAGE” in lung disease: the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a major mediator of pulmonary inflammatory responses. Paediatr. Respir. Rev. 2017; 23: 40–49. DOI: 10.1016/j.prrv.2017.03.012
15. KaleaZ., Schmidt A.M., Hudson B.I. Alternative splicing of RAGE: roles in biology and disease. Front. Biosci (Landmark Ed.). 2011; 16(7): 2756–70. DOI: 10.2741/3884
16. Diamanti-Kandarakis E., Chatzigeorgiou A., Papageorgiou E. et al. Advanced glycation end-products and insulin signaling in granulosa cells. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2016; 241(13): 1438–45. DOI: 10.1177/1535370215584937
17. Liao Y., Huang R., Sun Y. et al. An inverse association between serum soluble receptor of advanced glycation end products and hyperandrogenism and potential implication in polycystic ovary syndrome patients. Reprod. Biol. Endocrinol. 2017; 15(1): 9. DOI: 10.1186/s12958-017-0227-8
18. Carmina E., Guastella E., Longo R.A. Advances in the diagnosis and treatment of PCOS. Curr. Pharm. Des. 2016; 22(36): 5508–14. DOI: 10.2174/1381612822666160719105808
19. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. М.; 192 c.
20. Самойлович Я.Н., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Способ оценки активности ароматазы овариальных фолликулов. Патент № 2015145080, опубл. 20.11.2016 Бюл. № 32.
21. Яковлев П.П., Крылова Ю.С., Мекина И.Д. и др. Активность овариальной ароматазы: методы оценки и клиническое значение в протоколах экстракорпорального оплодотворения. Журнал акушерства и женских болезней. 2018; 67(2): 61– DOI: 10.17816/JOWD67261-69
22. Kakoly N.S., Khomami M.B., Joham A.E. et al. Ethnicity, obesity and the prevalence of impaired glucose tolerance and type 2 diabetes in PCOS: a systematic review and meta-regression. Hum. Reprod. Update. 2018; 24(4): 455–67. DOI: 10.1093/humupd/dmy007
23. Rubin K.H., Glintborg D., Nybo M. et al. Development and risk factors of type 2 diabetes in a nationwide population of women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2017; 102(10): 3848–57. DOI: 10.1210/jc.2017-01354
24. Kar S. Anthropometric, clinical, and metabolic comparisons of the four Rotterdam PCOS phenotypes: a prospective study of PCOS women. J. Hum. Reprod. Sci. 2013; 6(3): 194–200. DOI: 10.4103/0974-1208.121422
25. Jamil A.S., Alalaf S.K., Al-Tawil N.G., Al-Shawaf T. A case-control observational study of insulin resistance and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. Reprod. Health. 2015; 12: 7. DOI: 10.1186/1742-4755-12-7
26. Simons P.I.H.G., Valkenburg O., Bons J.A.P. et al. The relationships of sex hormone-binding globulin, total testosterone, androstenedione and free testosterone with metabolic and reproductive features of polycystic ovary syndrome. Endocrinol. Diabetes Metab. 2021; 4(3): e00267. DOI: 10.1002/edm2.267
27. Diamanti-Kandarakis E. Insulin resistance in PCOS. 2006; 30(1): 13–7. DOI: 10.1385/ENDO:30:1:13
28. Merhi Z., Kandaraki E.A., Diamanti-Kandarakis E. Implications and future perspectives of AGEs in PCOS pathophysiology. Trends Endocrinol Metab. 2019; 30(3): 150–62. DOI: 10.1016/j.tem.2019.01.005
29. Кandaraki E.A., Chatzigeorgiou A., Papageorgiou E. et al. Advanced glycation end products interfere in luteinizing hormone and follicle stimulating hormone signaling in human granulosa KGN cells. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018; 243(1): 29–33. DOI: 10.1177/1535370217731288
30. Garg D., Merhi Z. Relationship between advanced glycation end products and steroidogenesis in PCOS. Biol. Endocrinol. 2016; 14(1): 71. DOI: 10.1186/s12958-016-0205-6
31. Diamanti-Kandarakis E., Katsikis I., Piperi C. et al. Increased serum advanced glycation end-products is a distinct finding in lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS).  Endocrinol. 2008; 69(4): 634–41. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2008.03247.x
32. Yu W., Hu X., Wang M. Pterostilbene inhibited advanced glycation end products (AGEs)-induced oxidative stress and inflammation by regulation of RAGE/MAPK/NF-κB in RAW264.7 cells. J. Funct. Foods. 2018; 40: 272–9. DOI: 10.1016/J.JFF.2017.11.003
33. Blagojević I.P., Ignjatović S., Macut D. et al. Evaluation of a summary score for dyslipidemia, oxidative stress and inflammation (the Doi score) in women with polycystic ovary syndrome and its relationship with obesity. J. Med. Biochem. 2018; 37(4): 476–85. DOI: 10.2478/jomb-2018-0008
34. Basta G., Sironi A.M., Lazzerini G. et al. Circulating soluble receptor for advanced glycation end products is inversely associated with glycemic control and S100A12 protein.  Clin. Endocr. Metab. 2006; 91(11): 4628–34. DOI: 10.1210/jc.2005-2559
35. Wang Y., Gao H., Di W., Gu Z. Endocrinological and metabolic characteristics in patients who are non-obese and have polycystic ovary syndrome and different types of a family history of type 2 diabetes mellitus. J. Int. Med. Res. 2021; 49(5): 3000605211016672. DOI: 10.1177/03000605211016672