Рациональный подход в диагностике и терапии репродуктивных потерь. Новый взгляд на проблему

Цель исследования – выявление этиологии хронического эндометрита, дальнейшее этиопатогенетическое лечение данного заболевания с использованием современных методов диагностики. Отдельное значение отводится параллельному ведению пациенток гинекологом и гематологом для выявления заболеваний крови, как распространенной причины репродуктивных потерь.

Материалы и методы. В ходе исследования проведено обследование 70 пациенток репродуктивного возраста с ПНБ, имеющих в анамнезе более 2 самопроизвольных выкидышей и неудачных программ ЭКО, с хроническим эндометритом, подтвержденным морфологически. Следует отметить, что среди возбудителей превалируют вирусы, а именно аденовирусы в 22% случаев, энтеровирусы – 58%. Пациентки были разделены на 2 группы: 1-я (контрольная группа, n=35) получала только традиционное лечение, а 2-я (основная группа, n=35) – комбинированное: системную терапию препаратом гидролизата плаценты, противовирусную терапию, аспирацию полости матки на 24-25 день менструального цикла, а также бифазную гормональную терапию.

Выводы. Анализ результатов показал, что применение комбинированного лечения повышает эффективность лечения хронического эндометрита, а также приводит к наступлению беременности в 48% случаев.

Ключевые слова: привычное невынашивание, самопроизвольный выкидыш, хронический эндометрит

Илизарова Н.А.,  Сабирова В.Л.,  Файзулина Д.И., Демидова Ю.П. Рациональный подход в диагностике и терапии репродуктивных потерь. Новый взгляд на проблему // Женское здоровье: сетевое издание. 2018. № 3 (22).URL: http://journal.gynecology.school/statyi/racionalnyj-podhod-v-diagnostike-i-terapii-reproduktivnyh-poter-novyj-vzgljad-na-problemu/ (дата обращения: 27.10.2019).

Складывается впечатление, что в последние годы замершая беременность приобрела масштабы эпидемии. Определение ВОЗ, когда привычным невынашиванием считалось 3 и более потери подряд – заменено другим определением. Уже после первой неудачи пациентка и врачи активно ищут причину погибшей беременности, это касается и циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Оправдано ли это?

Репродуктивные потери были и раньше в таком же количестве, просто не было УЗИ, женщины не проводили его так часто и на таких ранних сроках, поэтому мы не могли правильно диагностировать причину прерывания и вести учет замершим беременностям. Но в условиях современной демографии трепетное отношение к каждой беременности объяснимо.

Общая характеристика проблемы заключается в том, что 60% всех зачатий завершаются неудачами еще в преклиническом периоде – до появления положительного результата теста на беременность. Около 30% из них – это неудавшаяся имплантация, еще 30% – это потери на раннем сроке беременности. Еще 10% потерь беременности происходит на более поздних сроках и являются клиническим невынашиванием. Таким образом, после положительного результата теста риск выкидыша составляет приблизительно 10%. Прежде чем приступать к диагностике причин невынашивания с материнской стороны, следует убедиться, что с эмбрионом все в порядке. В 70% выкидыши являются исходом анэмбриональной беременности, поэтому невозможно выяснить, имел ли рудиментарный эмбрион структурные аномалии.[2]

В современном мире эмбриоскопия является передовым методом, но, как правило, недоступным. Ультразвуковое исследование пропускает большинство аномалий, особенно на ранних сроках: они просто не видны. Кариотипирование абортусов обычно не проводится, следовательно, диагноз не устанавливается.

Учитывая достижения последних лет, врачебная помощь пациентке с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) при условии отсутствия пороков развития матки и хромосомной патологии у супружеской пары должна включать в себя диагностику и коррекцию патологических процессов по трем направлениям: эндокринные причины ПНБ, тромбозы и инфекции. За последнее десятилетие когорта пациенток с ПНБ увеличилась за счет пациенток с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения.

Повлиять на качество эмбриона мы не можем. Сосредоточимся на эндометрии и матке, как плодовместилище. В структуре статистики женского бесплодия и невынашивания маточная форма составляет 62%. [3] Основная причина маточной формы бесплодия и невынашивания – хронический эндометрит, финальными проявлениями которого считают «тонкий эндометрий», гипотрофию и атрофию эндометрия, синдром регенераторно-пластической дисфункции на фоне ослабления процессов ангиогенеза.

До настоящего времени не вполне ясной остается клинико-морфологическая дефиниция диагноза хронический эндометрит.

Единого подхода в диагностике и лечении пациенток с диагнозом хронический эндометрит не существует, старые схемы не работают. Таким образом, усовершенствование и систематизация методов диагностики и комбинация нескольких методов воздействия на эндометрий может позволить получить более высокие результаты в лечении этой патологии. [5,7,10]

Еще одним компонентом репродуктивных неудач, который стоит учитывать при лечении хронического эндометрита, является не диагностированное состояние протромботической готовности. [4,6] Как правило, исследование системы гемостаза у беременных редко проводится в первую беременность. Чаще всего это женщины с осложненным акушерским анамнезом (ОАА). [1] В настоящее время нет четких клинических рекомендаций, которые бы регламентировали назначение и контроль антикоагулянтной профилактики у женщин с ОАА (вследствие доказанной патологии системы гемостаза) с целью улучшения качества имплантации и исхода наступившей беременности. Современные, в том числе отечественные, рекомендации касаются лишь вопросов тромбопрофилактики в антенатальном и постнатальном периодах [8,9]. Но если у женщины есть исходная предрасположенность к патологической гиперкоагуляции или исходное протромботическое состояние, возможно, и патология эндометрия связана с «бедным кровотоком» в маточных сосудах и спиральных артериях, и в будущем произойдет реализация клинически значимых акушерских осложнений и/или тромбоза.

Цель настоящего исследования – предложить схему комплексного подхода к обследованию и лечению хронического эндометрита у пациенток c привычным невынашиванием и неудачами ВРТ.

Материалы и методы.

Проведено обследование 70 пациенток репродуктивного возраста от 27 до 42 лет, с ПНБ, более 2 самопроизвольных выкидышей и неудачных программ ЭКО и с хроническим эндометритом, подтвержденным морфологически.

Пациенток случайным образом разделили на 2 группы: 1-я (контрольная группа, n=35) получала только традиционное (системное) лечение, а 2-я (основная группа, n=35) – комбинированное: системную терапию с внутривенным введением препарата гидролизата плаценты “Лаеннек”, противовирусную (этиотропную) терапию, аспирацию полости матки на 24-25 день менструального цикла, а также бифазную гормональную терапию (дивигель + дюфастон) на следующий день после аспирации.

Для изучения состояния мочеполовых органов были проведены специальные исследования: мазок на флору, выявление возможных возбудителей с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы, ВПЧ, ВПГ, ЦМВ), мазок на онкоцитологию, ультразвуковое исследование с допплерографией сосудов матки на 5-9 и 19-21 дни менструального цикла, пайпель биопсия на 6-7 день после овуляции, кровь на гормоны (ФСГ, ЛГ, Пролактин, эстрадиол, АМГ, ТТГ, Т4 свободный).

Всем пациенткам проведено исследование следующих параметров системы гемостаза: генетический паспорт (тромбофилия, кардиориск), D-димер, протеин С, АТ 3, РФМК, плазминоген, XIIa-зависимый фибринолиз, фибриноген, Тромбодинамика, консультация и совместное ведение с гематологом.

Ультразвуковое исследование органов малого таза пациенткам всех групп на 5–9-й и 19-21 дни менструального цикла с выделением эхо-признаков ХЭ и оценкой спектрального допплера сосудов матки. Учитывались следующие эхографические признаки эндометрита: утолщение эндометрия, неровный контур эндометрия, неоднородная эхоструктура эндометрия, неровность линии смыкания эндометрия передней и задней стенок матки, неравномерное расширение полости матки в пролиферативную фазу за счет нарушения проницаемости сосудов, газообразные пузырьки в полости матки, гиперэхогенные включения в проекции базального слоя, которые могут быть единичными или множественными вплоть до эффекта «ободка», синехии в полости матки, диффузно-очаговые и кистозные изменения в субэндометриальной зоне миометрия, расширение вен миометрия.

На 6-7 день после овуляции, «в период активного окна имплантации» проводилось комплексное морфологическое и иммуногистохимическое исследование эндометрия: гистологическое датирование, рецептивность эндометрия к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам, морфометрия пиноподий, клеточный состав воспалительного инфильтрата, контаминация эндометрия вирусами – ВПГ, ЦМВ, Эпштейн-Барр, энтеровирус, аденовирус. Забор осуществлялся урогенитальным зондом «Пайпель». Образцы ткани фиксировали в нейтральном забуференном формалине, обезвоживали и заливали в парафин по стандартной гистологической методике. Из парафиновых блоков готовили микротомные срезы толщиной 5-7 мкм. Срезы окрашивали гистохимически (гематоксилином и эозином, по ван Гизон для выявления соединительной ткани) и иммуногистохимически с применением моноклональных антител к CD45 (общий лейкоцитарный антиген), CD56 (NK-клетки), рецептору эстрогенов, рецептору прогестерона, энтеровирусу, аденовирусу, цитомегаловирусу, вирусу герпеса 2 типа, вирусу папилломы человека.

Количество NK-клеток определяли как среднее арифметическое после подсчета положительноокрашенных клеток в 3-х полях зрения при увеличении 400х.

Результаты: Из 70 обследованных пациенток у 22 (31%) выявлен эндометрит легкой степени, у 34 (48%) – эндометрит средней степени выраженности и у 14 (21%) – тяжелая степень эндометрита.

Также выявлена роль вирусной этиологии, из 70 человек только у 4 пациенток вирусы не были обнаружены, что говорит о важности диагностики вирусной этиологии эндометрита. Аденовирусы были обнаружены в 22% случаев, энтеровирусы – 58%, ВПГ – 2%, ЦМВ – 6%, ассоциация вирусов – 4%. Патогномоничным маркером аутоиммунного процесса является наличие клеток СД56. У 21 (30%) пациенток выявлен аутоиммунный компонент воспаления.

В настоящее время роль врожденной тромбофилии, как фактора риска репродуктивных потерь и развития акушерских осложнений оспаривается многими авторами, также противоречивы данные о вкладе носительства протромботических полиморфизмов.

Проведен анализ распространенности носительства наиболее изученных протромботических полиморфизмов по группам. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Носительство протромботических полиморфизмов

В группе с бесплодием в анамнезе (неудачи ВРТ) выявлено полное отсутствие мутаций FV и FII, при относительно небольшом (по сравнению с другими группами) носительстве протромботических полиморфизмов, что приводит к заключению, что бесплодие у данных пациенток в большей степени связано не с патологией системы гемостаза, а с имеющейся гинекологической патологией. Но на фоне проведения стимуляции суперовуляции или назначения эстрогенов (в рамках протокола ВРТ) формируется протромботическое состояние, требующее коррекции.

В группе с ранними выкидышами привлекает внимание присутствие мутации FV (10%) с резким увеличением процента носительства полиморфизмов ITGА2 (56,7%) и ITGВ3, а также PAI 1 (56,7%) по сравнению с группой с бесплодием в анамнезе. На основании полученных данных можно предположить, что коррекция нарушений в системе гемостаза, обусловленных достаточно высокой частотой носительства указанных полиморфизмов, уже с самых ранних сроков позволяет смоделировать физиологическое состояние кровотока в спиральных артериях в момент нидации плодного яйца и избежать патологии первой волны инвазии синцитиотрофобласта (полноценное короткодистанционное погружение бластоцисты).

Все пациенты были разделены случайным образом на две группы – одна группа получала традиционное (системное) лечение хронического эндометрита, другая – комбинированное с применением препарата гидролизата плаценты человека в виде внутривенных инфузий 2 раза в неделю в течение трех недель, этиотропная противовирусная терапия. При обнаружении склероза разной степени выраженности в железах и строме, который часто сопровождает диагноз хронический эндометрит, проводилась аспирация эндометрия на 26-27 дмц с последующей бифазной гормонотерапией.

На основании полученных результатов, после проведения первого исследования, у пациенток с врожденной и приобретенной тромбофилией, а так же с комплексом протромботических полиморфизмов, на основании результатов тромбодинамики врачом-гематологом был назначен НМГ (эноксапарин), либо принято решение о назначении антитромботической терапии.

Эффективность лечения оценивалась по наступлению клинической беременности (наличие по данным УЗИ плодного яйца в полости матки). В первой группе пациенток из 35 у 8 наступила беременность, что составило 22%; во второй группе пациенток, получавших комбинированное лечение беременность наступила у 17 (48%) пациенток из 35.

Результаты исследования кровотока маточных артерий в обеих группах исследуемых показали позитивную динамику в группе женщин получавших комбинированное лечение – из 35 пациенток у 22 показатели кровотока улучшились.

Пациентки с бесплодием и привычным невынашиванием на этапе предгравидарной подготовки нуждаются в комплексной оценке системы гемостаза, назначении НМГ и АСК с этапа зачатия в случае исходной патологической гиперкоагуляции. Метод ТД полезен для исходной оценки системы гемостаза, мониторинга антикоагулянтной и дезагрегантной терапии у женщин с ОАА, более чувствителен к скрытой гиперкоагуляции и позволяет подобрать оптимальную и безопасную дозу препаратов. Ведение только совместно с гематологом.

Резюме: хронический эндометрит, несомненно, является одной из серьезных причин репродуктивных неудач. У пациенток с хроническим эндометритом наблюдаются выраженные структурные изменения и расстройства рецептивности эндометрия, включающие повреждение поверхностного эпителия, нарушение созревания пиноподий к моменту «окна имплантации», гиперэкспрессию ER, снижение уровня PR в строме, а также морфологические изменения эндометрия в виде периваскулярного фиброза, деформация желез. Также при хроническом воспалении полости матки может присоединяться аутоиммунный компонент, который отягощает течение процесса. Эти изменения выражены тем значительнее, чем более нарушены секреторные преобразования эндометрия и имеет место патология гемостаза.

Выводы. Анализ полученных результатов показал, что применение комбинированного лечения – системное воздействие препаратом гидролизата плаценты, аспирация полости матки для «обнажения» базальной пластины и стимуляция здоровых зон роста на 26-27 дмц, этиотропная и, особенно, бифазная гормональная терапия с использованием дивигеля с 8 по 25 дмц и дюфастона с 16 по 25 дмц в индивидуально подобранных дозировках – повысило эффективность лечения хронического эндометрита и наступлению беременности в 48% случаев. Наибольшее количество беременностей наступило к 3 месяцу, после внутривенного применения лаеннека.

1. Краснопольский, В.И. Влияние инфекции на репродуктивную систему женщин / В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, В.А. Туманова // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2004. – Т. 4. – №5. – С. 26–29.

2. Бесплодие и возраст: пути решения проблемы: руководство для врачей / Т. А. Назаренко, Н. Г. Мишиева. – Москва: МЕДпресс – информ, 2010. – 208с.

3. Хронический эндометрит: руководство / Сухих Г.Т., Шуршалина А.В. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2013. – 64с.

4. Экстракорпоральное оплодотворение: руководство для врачей / Б. Дейл, К. Элдер. – Москва: МедПресс-информ, 2008. – 30с.

 5. Байкулова Т.Ю. Особенности фетоплацентарной системы у первород-щих повторнобеременных женщин / Байкулова Т.ю., Петров ю.А., чеботарева ю.ю. // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – №5. – С.223

6. Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J., Engmann L.L.  et al. Chronic endometritis is a frequent finding in women with  recur-rent implantation failure after in vitro fertilization // Fertil  Steril. – 2010. – V. 93. – N 2. – P. 437-441.

7. Fatemi  H.M.,  Popovic-Todorovic  B.,  Ameryckx  L.  et al. In vitro fertilization pregnancy in a patient with proven chronic  endometritis // Fertil Steril. – 2009. – V. 91. – № 4. –    P. 1293.e9-11.

8. Wang Y, He Y, Zhao X, Ji X, Hong Y, Wang Y, et al. Crinone Gel for Luteal Phase Support in Frozen-Thawed Embryo Transfer Cycles: A Prospective Randomized Clinical Trial in the Chinese Population. // PlosOne.-2015. – V. -10. – № 7. – e0133027.

9. Roberto Romero, M.D., Jimmy Espinoza, M.D., and Moshe Mazor, M.D. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization?// Fertil Steril. – 2004. – V.82. – №4. – Р.800-802.

10. H.M.Fatemi, C.Bourgain, P.Donoso, C.Blockeel, E.G.Papanikolaou, B.Popovic-Todorovic and P.Devroey. Effect of oral administration of dydrogestrone versus vaginal administration of natural micronized progesterone on the secretory transformation of endometrium and luteal endocrine profile in patients with premature ovarian failure: a proof of concept // Human Reproduction. – 2007. – V. – 22. N5 – рр. 1260–1263.